帕金森病是一種常見於中老年人的的神經退行性疾病，多在60歲以後發病，我國現存患者已達260萬例；發病年齡早於50歲的“早髮型帕金森病”近年來也呈現增長趨勢，約佔帕金森患者總數的10%。缺乏特異性標誌物是診斷帕金森病的主要難題之一，目前常規的生化檢查和影像學對帕金森病均沒有特異的表現，這使得人們很難儘早確診並進行針對性的治療。

多年來，研究人員一直在尋找具有特異識別能力的生物標誌物，以幫助人們儘早確診帕金森病。最近，賓夕法尼亞大學的PPMI (Parkinson’s Progression Markers Initiative) 專案的最新研究成果有力的證實了α-突觸核蛋白對帕金森病早期診斷價值。

 

α-突觸核蛋白展現

對帕金森患者的特異識別能力

從病理特徵的角度來看，帕金森病患者普遍存在著α-突觸核蛋白在腦黑質區和其他腦區的錯誤摺疊和聚集，此外，α-突觸核蛋白的聚集還可以在外周神經系統組織中檢測到。從技術手段上，我們已可以透過 α-突觸核蛋白的種子擴增技術(Seed Amplification Assay, SAA)1，快速、準確地檢測到帕金森病和其他突觸核蛋白病患者的病理狀態。

α-突觸核蛋白能否解決帕金森病的早期診斷難題？目前為止最大規模的多中心臨床研究，來自於賓夕法尼亞大學的PPMI (Parkinson’s Progression Markers Initiative) 專案證實了這個標誌物的有效性。該專案在2010-2019年招募了來源於全球範圍33個神經科門診的1123名受試者，入組人群包括帕金森病患者、健康對照組和風險人群三種型別2。專案組對所有受試者進行腦脊液 α-突觸核蛋白SAA檢測，以分析α-突觸核蛋白能否作為有效的帕金森病特異標誌物。

檢測結果顯示α-突觸核蛋白具有高度特異的識別能力：對於早期帕金森病的檢測靈敏度達到了87.7％，對於健康對照組的特異性為96.3％。在具有典型嗅覺障礙的散發性帕金森病中，α-突觸核蛋白SAA的敏感性更高達98.6％2。這些結果顯示了α-突觸核蛋白在帕金森病的早期診斷方面具有極大的臨床應用價值。

 

▲α-突觸核蛋白在不同佇列中的靈敏度、特異性（圖片來源：參考資料[2]）

α-突觸核蛋白為不同表現型的

帕金森患者 “對症下藥”創造機會

研究還揭示了帕金森患者個體間所存在的異質性。LRRK2和GBA基因突變、嗅覺減退、快速眼動睡眠障礙（RBD）都是帕金森病的典型特徵，在不同亞組中，研究人員發現α-突觸核蛋白檢測結果有很大差異。例如，LRRK2突變的帕金森患者中，α-突觸核蛋白SAA的陽性率為67.5％，嗅覺正常的散發性帕金森病患者中為78.3％，而攜帶LRRK2變異但嗅覺正常的患者中，α-突觸核蛋白SAA陽性率最低，僅為34.7％。此外，在51名具有睡眠障礙和嗅覺減退症狀的患者中，α-突觸核蛋白陽性率為86％，而在310名無症狀攜帶者中，僅25名（8％）為陽性2。這些資料不僅體現出帕金森病的複雜程度，也為疾病分型、針對性治療提供了思路。

 

▲α-突觸核蛋白狀態與LRRK2、GBA基因突變、嗅覺減退、RBD患者的關係（圖片來源：參考資料[2]）

上述異質性研究結果對於帕金森病的臨床試驗設計具有重要意義。對於LRRK2靶向治療，基於α-突觸核蛋白的患者分層可能是評估療效所必需的，提示研究者應當在患者選擇和樣本量估計方面有所調整；對於GBA靶向治療，由於攜帶GBA突變的帕金森患者具有極高的α-突觸核蛋白陽性率3，因此可能需要排除α-突觸核蛋白SAA陰性的受試者。此外，對於高危人群的臨床試驗，α-突觸核蛋白結果也可作為一個篩選指標4，以確定疾病階段和可能發展為帕金森病的高危人群。基於α-突觸核蛋白的患者分層，為各種臨床表型患者實現“對症下藥”的治療方式創造了機會，這可能也是我們一直未能獲得有效治療手段的癥結所在。

離臨床應用還有多遠？

該研究是迄今為止人們對α-突觸核蛋白SAA診斷能力的最大規模分析，結果顯示該檢測可以高靈敏度識別帕金森高危人群，為帕金森病的早診早治提供機會。但是，該研究設計上也存在一些侷限性，比如作為一項橫斷面研究，只在固定時間點對患者進行檢測，無法捕捉各項指標、症狀隨疾病進展的變化，也就無法區分哪個是“前因”，哪個是“後果”。要徹底解答帕金森病的發病機制、病程，還需更全面的前瞻佇列研究。

此外，研究中開展的腦脊液檢測，與人們普遍接受的血漿、唾液等樣本的液體活檢相比，它的應用範圍較窄。為了促進帕金森病標誌物的篩查和診斷，仍需開發更簡單、易操作的α-突觸核蛋白檢測方法。這將使帕金森病標誌物的篩查和診斷變得更加普及，也更有可能在未來應用於臨床實踐中。

總的來說，研究揭示了α-突觸核蛋白SAA是有效的帕金森病標誌物，可以提高早期診斷的準確性，區分亞型和病程階段，並加速臨床試驗的進展，對於帕金森病的診療有里程碑式的意義。但是它仍需要更廣泛的應用和更深入的研究來確定其在帕金森病篩查和診斷中的最佳角色。雖然目前離它的應用還有一段距離，但未來的研究和技術發展將為其廣泛應用提供更多機會。

參考文獻：

1 Concha-Marambio, L., Pritzkow, S., Shahnawaz, M., Farris, C. M. & Soto, C. Seed amplification assay for the detection of pathologic alpha-synuclein aggregates in cerebrospinal fluid. Nat Protoc 18, 1179-1196, doi:10.1038/s41596-022-00787-3 (2023).

2 Siderowf, A. et al. Assessment of heterogeneity among participants in the Parkinson’s Progression Markers Initiative cohort using alpha-synuclein seed amplification: a cross-sectional study. Lancet Neurol 22, 407-417, doi:10.1016/S1474-4422(23)00109-6 (2023).

3 Brockmann, K. et al. Association between CSF alpha-synuclein seeding activity and genetic status in Parkinson’s disease and dementia with Lewy bodies. Acta Neuropathol Commun 9, 175, doi:10.1186/s40478-021-01276-6 (2021).

4 Bellomo, G. et al. alpha-Synuclein Seed Amplification Assays for Diagnosing Synucleinopathies: The Way Forward. Neurology 99, 195-205, doi:10.1212/WNL.0000000000200878 (2022).

來自： 生物谷