1996 年，被譽為爵士樂第一夫人的 Ella Fitzgerald 在位於洛杉磯[比弗利山莊]()的家中去世。這位天才歌手曾獲得 13 個格萊美獎、超 4000 萬專輯銷量，最終卻在糖尿病視網膜病變 (diabetic retinopathy, DR) 的影響下鬱鬱而終。如今，糖尿病已被我國列為四類重大慢性病之一，每 10 人中就有 1 位糖尿病患者。而根據賈偉平院士在 2023 年 7 月發表的研究資料，我國現約有糖尿病視網膜病變患者 1950 萬。
資料來源：
https://www.nature.com/articles/s41467-023-39864-w
一般而言，糖尿病視網膜病變在早期隱匿性較強，無症狀發展，但晚期患者幾近失明，並且不可逆，已成為 20-74 歲成年人可預防性失明的主要原因。糖尿病視網膜病變通常進展緩慢，但又受到多重風險因素影響，發病及病程進展風險在不同個體間存在較大差異，所以準確診斷並評估發展風險成為困擾醫生及患者的一大挑戰。
隨著 AI 在醫學領域發揮著愈發重要的作用，深度學習與卷積神經網路已經被用於從視網膜照片中，自動檢測糖尿病視網膜病變，但卻很少能夠前瞻性的預測風險。
為此，上海交通大學主動健康戰略與發展研究院院長、上海市第六人民醫院內分泌代謝科、上海市糖尿病重點實驗室賈偉平教授和李華婷教授團隊，上海交通大學電院計算機系/教育部人工智慧重點實驗室盛斌教授團隊，和清華大學副教務長、醫學院主任黃天蔭教授團隊，構建了基於時序影像序列深度學習的糖尿病視網膜併發症預警系統 DeepDR Plus，僅基於眼底影像便可預測糖尿病視網膜病變在 5 年內的進展。
研究亮點：
- 開發並驗證了一個深度學習系統 (DeepDR Plus)，僅透過眼底影像即可預測糖尿病視網膜病變進展
- 該系統被應用於中國和印度的真實臨床案例，可將臨床應用的平均篩查間隔從 12 個月延長至 31.97 個月
- 該系統可在大幅降低篩查頻率和公共衛生成本的情況下，仍保持極低的漏診率
論文地址：
https://doi.org/10.1038/s41591-023-02702-z
資料集一鍵下載：
https://hyper.ai/datasets/29716
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資料集：中國和印度的臨床資料
首先，為了學習與糖尿病視網膜病變相關的特徵，DeepDR Plus 系統使用來自上海綜合糖尿病預防和護理系統（上海綜合模型）和上海糖尿病預防計劃 (SDPP) 的 179,327 名糖尿病患者的 717,308 張眼底影像進行預訓練。
其中，SDPP 是一項以社群為基礎的縱向佇列研究，包括 79,284 名參與者，他們於 2015 年 12 月至 2022 年 11 月在華東療養院和上海第六人民醫院接受了體檢，其中有 25,231 名參與者完成了至少 4 年的年度隨訪。
隨後，研究人員在一個內部資料集中開發並驗證了該模型，這一內部資料集由來自糖尿病視網膜病變進展研究 (DRPS) 佇列的 19,100 名糖尿病患者的 76,400 張眼底影像組成，研究人員將 DRPS 佇列以 9:1 的比例分為發展資料集和內部測試集，並使用了 8 個獨立的縱向佇列進行外部驗證。
DeepDR Plus 系統設計
為了評估整合臨床工作流程的 DeepDR Plus 系統的有效性，該研究還在一項基於社群的中國成年人前瞻性佇列研究中，進行了一項實際研究， 共有 2,185 名參與者被納入分析，其中 538 名參與者在綜合管理 (IM) 組（綜合醫院-社群糖尿病管理專案），1,647 名參與者在非 IM 組。同時，為了進一步評估與臨床工作流程整合的結果，該研究還在印度前瞻性佇列 (SN-DREAMS) 中進行了一項基於現實世界的研究， 其中 992 名糖尿病患者接受了連續 4 年的隨訪。
模型：僅用眼底影像可有效預測疾病進展
DeepDR Plus 系統包含三種預測糖尿病視網膜病變進展的模型：元[資料模型]()、眼底模型和組合模型。其中：
眼底模型利用 ResNet-50 作為 Backbone，從眼底影像中提取特徵，並使用軟注意 (soft-attention) 層選擇資訊量最大的特徵。 該研究首先使用動量對比 (Momentum Contrast, MoCo,v2)，利用自監督學習來建立預訓練的特徵提取器，用於從眼底影像中提取特徵。同時，該研究還使用一致性指數 (concordance index, C-index) 和 [IBS]() (integrated Brier score) 評估模型預測參與者未來 5 年的糖尿病視網膜病變表現。
後設資料模型輸入後設資料以生成生存預測， 包括年齡、性別、吸菸狀況、糖尿病病程、基線 DR 水平、體重指數、糖化 HbA1c、收縮壓、舒張壓、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇。
組合模型則同時輸入眼底模型的眼底評分與後設資料。
在內部驗證中，對於患者糖尿病視網膜病變進展的預測，後設資料模型、眼底模型、組合模型的一致性指數分別為 0.696、0.823、0.833。結果表明，組合模型的效能與眼底模型相似，優於後設資料模型。這證明了眼底模型的準確預測效能。在 8 個獨立的外部資料集中，模型在預測糖尿病視網膜病變進展方面取得了相似的效能，這表明 DeepDR Plus 系統具有高一致性和強定標性。
眼底模型預測 DR 進展的內外驗證
為了確定患者應該何時尋求眼科醫生幫助評估 DR 發展程度，該研究還進行了 3 個亞組分析，進一步證明 DeepDR Plus 系統預測能力。3 個亞組包括無視網膜病變的糖尿病轉至 DR（亞組 1），無需轉診的 DR 至需要轉診的 DR（亞組 2），非視力威脅 DR 轉至視力威脅 DR（亞組 3）。
該研究面向三大亞組分別使用 DeepDR Plus 系統，透過基線視網膜影像來預測 5 年內不同型別的 DR 等級惡化。結果表明，後設資料模型在三大亞組的一致性指數為 0.700-0.711，IBS 為 0.261-0.328；眼底模型的一致性指數提高至 0.826、0.820、0.824，IBS 下降到 0.153-0.189；組合模型的一致性指數為 0.835-0.852，IBS 為 0.145-0.167。
此外，該研究還評估了眼底模型在外部資料集的預測效能，並取得了與內部資料集相當的結果。結果表明，單獨使用眼底影像可以有效預測疾病進展。
模型在內部測試集和外部資料集的驗證
AI 驅動的個性化篩查間隔
在該研究中，IM 組定期接受臨床檢測和代謝測量，並由綜合醫院的專家提供指導建議。因此，該研究又將 IM 組和非 IM 組分別分為低風險組和高風險組，並透過 DeepDR Plus 系統中的眼底模型和後設資料模型評估所有參與者。
IM 組和非 IM 組的研究流程圖
在非 IM 組中，與後設資料模型相比，眼底模型高風險組患者更容易發展為糖尿病視網膜病變，眼底模型低風險組患者的糖尿病視網膜病變的可能性更低。
風險識別模型與參與者結果之間的關係
此外，與固定的年度篩查相比，該研究還評估了後設資料模型或眼底模型推薦的個性化篩查方案的效能。如果 IM 組和非 IM 組的所有參與者都遵循眼底模型給出的推薦個性化篩查間隔，平均篩查間隔可以從 12 個月延長到 31.97 個月。 與後設資料模型相比，眼底模型可以實現相似的篩查頻率降低，同時可明顯降低 DR 的延遲檢測率。另外，與非 IM 組相比，使用眼底模型推薦的篩查間隔，IM 組患者任何 DR 進展的延遲檢測率均較低 (0.37% 對 1.28%)，這表明無論未來的干預措施如何，DeepDR Plus 系統都可以保證降低 DR 的延遲檢測率。
預測從無視力威脅DR發展到
視力威脅DR的Kaplan-Meier圖
綜上所述，與後設資料模型相比，眼底模型可以更準確地對參與者進行分層，從而實現個性化干預，減少 DR 篩查頻率，同時減少延遲檢測 DR 進展的時間。
糖尿病視網膜病變 AI 診斷，中國處於第一梯隊
近日，[AGILE**]() 全球人工智慧治理評估指數正式釋出，首次評估解碼全球人工智慧治理新格局。評估結果顯示，在人工智慧發展水平方面，美國和中國在總量上處於領先地位。
AGILE全球人工智慧治理評估指數排名
得益於國內人工智慧技術的快速發展，我國在人工智慧輔助醫療領域進展喜人，僅在細分的糖尿病視網膜病變的篩查方面就可與美國並駕齊驅。早在 2013 年，上海交大醫學院附屬第六人民醫院賈偉團隊平及李華婷團隊，就聯合上海交大計算機系盛斌團隊，開始圍繞糖尿病視網膜病變特徵的自動提取技術展開探索。
到了 2016 年，谷歌採用深度學習系統經過大量的糖尿病視網膜病圖片資料訓練之後，精準診斷出中重度 DR，成果發表於《美國醫學會雜誌》([JAMA]())。
在谷歌的啟發下，時任新加坡國家眼科中心主任的黃天蔭感到震撼。同時，黃天蔭認為谷歌的研究仍然具有缺乏多種族驗證的侷限性。2017 年，黃天蔭及新加坡國家眼科中心團隊成功研製了新的深度學習系統，率先在多種族多國佇列上有效地診斷出 DR 以及其他相關眼科疾病，成果後續也發表於 JAMA 期刊。
同樣是 2017年，杭州衛計委率先啟動糖尿病視網膜病變篩查專案，引入了基於人工智慧輔助診斷的行動式眼底照相機，以解決基層專業醫療資源缺乏的問題。同時，國內也有多家人工智慧醫療裝置進入市場，為更多患者帶來疾病治癒的新希望。
到了 2018 年，賈偉平團隊與黃天蔭團隊合作，聯合新加坡國家眼科中心等國際一流學術機構，獲批組建上海市代謝相關疾病智慧防控「一帶一路」國際聯合實驗室，開展糖尿病防治領域的合作。
儘管一切都發展的如火如荼，但 AI 診斷系統並未立即在臨床診療中得到進一步驗證。2020 年，谷歌團隊更是釋出報告表示，其糖尿病視網膜病變 AI 診斷系統在泰國臨床落地應用中表現出強烈的「水土不服」，超五分之一的影像因為清晰度問題被系統拒絕識別，護士們不得不重拍照片，患者也輾轉至其他醫院就診，相關 AI 系統在泰國的 11 家診所落地後被排斥。
而當 AI 診斷系統在海外臨床遇阻的同時，國內 AI 診斷系統卻開始迎來高速發展期。2020 年 8 月，我國首批基於深度學習技術的糖尿病視網膜病變眼底影像輔助診斷軟體獲批上市。2021 年，南開大學釋出了 CABNet (Category Attention Block)，還提出了 Global Attention Block，只需少量附加引數，就能顯著提高現有深度架構的效能，並在 DR 分級方面取得優異表現。
同樣是 2021 年，賈偉平團隊攜手盛斌團隊重磅推出 DeepDR 系統，能夠精準區分從輕度到增殖期不同程度的視網膜病變， 核心成果獲中國授權發明專利 3 項、美國授權發明專利 1 項，並在全國多地醫院落地使用。也是這一年，黃天蔭就任清華大學講席教授。上海交通大學與清華大學的醫工交叉團隊開始對糖尿病 AI 輔助管理技術和臨床實踐開展了更為緊密的多學科合作與協同攻關，這也為雙方此前的研究按下加速鍵。
如今，DeepDR Plus 系統的面世，極大提高了發展中國家眼底攝片篩查的效率、公平性和可及性，為全球中低收入國家和地區的糖尿病管理模式的提質增效與改革創新開闢了新道路。在不久的將來，人工智慧也必將為更多糖尿病患者帶來治癒的新希望。
參考資料：
1.https://new.qq.com/rain/a/20240123A05OOZ00
2.https://m.thepaper.cn/baijiahao_20929983
3.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1791412684120469650&wfr=spid...
4.https://www.nsfc.gov.cn/csc/20340/20343/57820/index.html