都說瘦子吃什麼都不會胖，而胖子喝口水的能長兩斤。關於長胖的原因，除了一直以來的“個人肥胖基因論”，近年來“瘦子菌”論也逐漸成熟，成為研究熱點。即瘦子之所以瘦是因為他們體內的腸道微生物的種類與胖子的腸道菌群有所不同。以往的很多研究都聚焦在肥胖人群中腸道菌群的種類和豐度，很少有研究關注腸道微生物的基因與宿主肥胖的關係。

最近，Liron Zahavi等人在Nature Medicine發表了一篇題為Bacterial SNPs in the human gut microbiome associate with host BMI的文章則揭示了這一關聯，表明了腸道微生物組中細菌的單核苷酸多型性(SNP)與宿主的體重指數(BMI)之間的相關性。

 

單核苷酸多型性(SNP)主要是指在基因組水平上由單個核苷酸的變異所引起的DNA序列多型性。全基因組關聯研究（GWAS）是指透過掃描參與者基因組中數百萬個單核苷酸多型性（SNPs），以尋找與疾病風險或其他性狀相關的變異。這裡則是將GWAS應用於人體微生物的基因變異與人體疾病的關聯。

這項研究從7190個健康個體的佇列中收集並獲得了腸道宏基因組樣本，使用全基因組關聯研究（GWAS），進行SNP檢測，隨後將細菌SNP與宿主表型進行系統性地關聯分析。

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在用MWAS框架測試的12，686，191個細菌SNP與宿主BMI的相關性中，對於每個SNP，建立了一個線性迴歸模型，以主要等位基因頻率作為自變數，BMI作為因變數。使用模型中估計的SNP的P值計算了每個SNP-BMI對之間關聯的統計顯著性。結果發現了1358個與宿主BMI相關的細菌SNP。透過聚類過程，最終得到了40個與BMI 顯著相關的獨立SNP。

 

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進一步將MWAS結果與宿主BMI相關的物種的相對丰度進行了比較。結果發現，44 %的物種具有與BMI相關的SNP，而與物種本身的相對丰度無關。與BMI相關的SNP中，52 %存在於在相對丰度上與BMI不相關的物種中。因此，SNP水平分析確定了在更高的解析度水平上存在的關聯，而這些關聯往往不存在於物種的相對丰度上。

為了進一步評估該結果的穩健性和普遍性，研究者在來自荷蘭的8,204名個體的樣本中測試了上述關聯的可重複性。測試了所有的40個SNP，40個關聯中有17個在地理和技術上獨立的佇列中重複。為了檢驗這些結果的統計顯著性，對隨機選取的40個SNP進行了檢驗，並重復了1000次。由於具有不同的年齡、性別和BMI分佈以及不同的遺傳和環境背景，因此，研究發現的關聯並不是隨機的和顯著重複的。

為了研究SNP與BMI關聯的機制並考慮額外的混雜因素，還對這40個SNP進行了額外的MWAS分析。在迴歸分析中加入了飲食、藥物和運動協變數，並檢驗模型中的SNP的 P值是否仍然透過顯著性閾值。最後得出結論，飲食和運動可能混淆了SNP-BMI的兩個關聯，可能獨立影響細菌遺傳學和宿主肥胖狀況。因此大多數SNP和BMI的相關性不能用飲食、運動或藥物來解釋。

進一步對這40個SNP進行基因組註釋，有一半存在於6個被標註為Faecalibacterium prausnitzii的物種和3個被標註為其他Faecalibacterium物種的物種中。普拉梭菌與多種宿主健康狀況有關。它的丰度與宿主肥胖呈負相關，並且在孟德爾隨機分析中，它被證明與軀幹脂肪量減少具有因果作用。與 BMI 關聯最顯著的SNP是Faecalibacter prausnitzii_G (Rep_3066) 基因組中的一個非同義多型性，位於疑似編碼黃素氧還蛋白（一種氧化還原活性蛋白）的預測基因內，透過進行功能富集分析，發現該區域中與BMI相關的SNPs富含預測編碼能量生產和轉換功能的基因。

 

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此外，在透過聚類過程的40個SNP中，有18個與基因組中任何其他與BMI相關的SNP都不相關的單態關聯，這些SNP更可能直接影響宿主-細菌相互作用的功能差異。其中一個SNP位於Bilophila wadsworthia的基因組中，而B . wadsworthia會在高脂飲食小鼠的菌群中擴增。並且在B.wadsworthia基因組中發現的BMI相關SNP位於編碼UDP-4-amino-4-deoxy-l-arabinose-oxoglutarate轉氨酶的基因中，該酶修飾附著在脂質A上的阿拉伯糖。

綜上所述，該研究發現的遺傳變異可能與宿主飲食相互作用，並影響細菌表達的LPS水平或毒性，從而可能導致宿主體重增加。

參考文獻：10.1038/s41591-023-02599-8

來自： 生物谷