腸菌不僅會幫助我們消化食物，還會促進腸道將食物殘渣中的營養物質吸收的“乾乾淨淨”。

近日，由浙江大學王宇浩和美國西南醫學中心Lora Hooper領銜的研究團隊，在頂級期刊《科學》上發表了一項重要研究成果[1]。

他們發現，腸道中的髓樣細胞在感知到腸道微生物的存在之後，會透過一長串訊號通路，促進腸道對脂肪的吸收和代謝，導致小鼠長胖[1]。如果清除小鼠腸道中的微生物，或者直接阻斷上面的訊號通路，就會阻礙腸道吸收脂質，導致脂質透過糞便排除；還會降低小鼠的體脂，或預防高脂飲食導致的肥胖。

更重要的是，在這個研究中，他們在腸道細胞中發現了腸菌調控脂質吸收的關鍵基因Snhg9，它編碼一個長非編碼RNA（lncRNA）。腸菌的存在會導致Snhg9低表達，腸道脂質吸收增強，小鼠容易長胖；無菌小鼠或Snhg9過表達小鼠，腸道脂質吸收受損，小鼠不容易發胖。

因此，Snhg9或許是預防或治療代謝相關疾病的新靶點。據瞭解，這也是科學家首次發現並證實長非編碼RNA Snhg9在腸菌調控宿主脂質代謝過程中起到關鍵作用。

論文首頁截圖

腸菌組成與宿主的胖瘦密切相關，現在應該盡人皆知了。

但是科學家在實驗室飼養小鼠的時候，有個更直觀的發現。那就是與普通小鼠相比，那些無菌小鼠往往更瘦，而且吃西式高脂飲食也不容易胖起來。

為了搞清楚背後的原因，王宇浩和他的同事們就對常規飼養小鼠和無菌小鼠的腸道上皮細胞做了全轉錄組RNA測序，看看這兩類小鼠的腸道究竟有哪些差異。

他們發現了很多差異表達的基因，不過在本研究中，他們將重點放在了編碼長非編碼RNA的基因上，結果Snhg9就浮出水面了。與無菌小鼠相比，有菌小鼠腸道中Snhg9的水平下降最多。其他實驗方法得出的資料，也證實了在有菌的情況下，腸道Snhg9表達大幅下降。

Snhg9浮出水面

隨後，王宇浩等人研究了Snhg9的功能。

他們發現，Snhg9能直接與一個叫做CCAR2的蛋白結合，而CCAR2又是去乙醯化酶sirtuin1（SIRT1）的內源抑制劑。重要的是，Snhg9與CCAR2的結合，會導致SIRT1活性增強。

這個SIRT1也不簡單，它可以透過兩種方式抑制轉錄因子PPARγ的活性。巧的是，PPARγ就負責調節脂質吸收/代謝相關基因的表達。

這個鏈條比較長，簡單來說，就是Snhg9增加，就會導致SIRT1活性增強，PPARγ活性降低，脂質吸收/代謝的相關基因表達都受抑制；如果Snhg9減少，則有相反的效果。

Snhg9的長相（預測圖）

王宇浩等人發現，在強制表達Snhg9的小鼠中，不僅Ppaγ基因的表達減少，連參與脂肪酸吸收、運輸和合成的基因表達都減少了。

與有菌小鼠相比，強制表達Snhg9的小鼠與無菌小鼠類似，腸上皮細胞中脂質含量較低，糞便中脂質含量較高。

此外，在用正常飼料餵養的時候，強制表達Snhg9小鼠的體重雖然與有菌小鼠類似，但是它們的體脂百分比和附睪脂肪墊重量都較低，而且對葡萄糖的耐受性更強。

如果換成高脂飲食餵養的話，與野生有菌小鼠相比，強制表達Snhg9小鼠的體重較低，總體體脂率降低，附睪脂肪墊變小，肝臟脂肪變性程度較輕。後續的抗生素處理實驗，進一步證實了腸菌透過抑制腸道Snhg9表達促進體內脂肪積累這一結論。

強制表達Snhg9的小鼠不易長肥肉

透過前面的那些實驗，王宇浩等人搞清楚了在腸菌存在的條件下，宿主腸道細胞裡面發生的事情。

還有一個重要問題是，腸菌的存在為啥會在腸道中引發這一連串的反應。

王宇浩等人研究發現，當細菌出現在腸道中時，細菌來源的特異性抗原會被髓樣細胞上的受體識別，導致髓樣細胞被啟用並釋放細胞因子IL-23，進一步啟用3型固有淋巴樣細胞（ILC3），促進IL-22的釋放，直接作用於腸道上皮細胞，抑制Snhg9的表達，PPARγ活性增強，脂質吸收/代謝也增強。

簡單來說，就是那些能啟用髓樣細胞-3型固有淋巴樣細胞通路的細菌，在宿主體內調控著腸道對脂質的吸收。

機制示意圖

總的來說，王宇浩和Lora Hooper團隊的這個研究，發現了腸菌調節宿主脂質吸收/代謝的新機制，發現了預防和干預代謝疾病的潛在靶點。

不過，這個研究也留下了不少有意思的問題。

第一，腸菌究竟是利用哪些分子啟用了髓樣細胞-3型固有淋巴樣細胞通路；第二，從進化的角度講，這些細菌的存在為何會促進宿主對脂質的吸收。

來自： 奇點網