你有沒有想過為什麼總是對煎炸、燒烤、烘焙等食物念念不忘，總是控制不住的想吃？這可能並不是你本身的意願，由於你身體產生的一種代謝產物所導致的。
這就要提到一種反應，稱美拉德反應（Maillard reaction，MR）。這是氨基酸與糖之間的一種化學反應，可以發生在原核生物到真核生物的所有細胞中。這種反應會產生美拉德反應產物（MRP），並且可以透過大分子的非酶促修飾產生高階糖基化終產物（AGE）。
圖1 美拉德反應三個階段的示意圖
這種高階糖基化終產物（AGE）不僅會誘發你攝食的慾望，並且對健康造成很大的危害，已經有研究報導AGE 增加與衰老、肥胖、糖尿病、神經退行性變、炎症、心肌病、腎病和其他與年齡相關的疾病有關。
早在2023年6月，清華大學藥學院王釗教授團隊在專業食品領域雜誌《Food Science and Human Wellness》發表了一篇綜述“Effects of Maillard reaction and its product AGEs on aging and age-related diseases”從美德拉反應（MR）的介紹，AGEs的代謝，MR與衰老和疾病的關係，以及MR的干擾和控制幾個方面展開了描述，幫助我們更好的理解MR，採取健康的生活方式。
圖2 王釗教授團隊發表的綜述
而在3個月後，巴克衰老研究所在《eLife》雜誌緊接著發表了一篇“Methylglyoxal-derived hydroimidazolone，MG-H1，increases food intake by altering tyramine signaling via the GATA transcription factor ELT-3 in Caenorhabditis elegans “的文章透過對模式生物線蟲的研究發現AGE會導致壽命縮短以及會增加攝食的慾望。
圖3 巴克衰老研究發表的文章
在這項研究中，對高階糖基化終產物 (AGE）如何影響秀麗隱杆線蟲的飲食行為以及其中的訊號通路進行了探究，最終發現MG-H1（Methylglyoxal-derived hydroimidazolone，特定的AGE）可以透過改變線蟲GATA轉錄因子ELT-3的酪胺訊號傳導來增加食物攝入量。
研究人員初步發現glod-4突變體線蟲比N2野生型線蟲食物攝取行為明顯增多，透過用MG-H1處理野生型線蟲可以使線蟲的攝食行為明顯增加，這說明這種情況是可能是由MG-H1介導的。
圖4 glod-4突變體線蟲攝取行為明顯增多
因此，研究者們使用RNA-seq分析glod-4突變線蟲與野生型線蟲，試圖找出MG-H1是如何增加線蟲的攝食行為？與N2野生型線蟲相比，glod-4 RNAi敲低的線蟲中有5035個基因發生顯著變化（其中包括2237個上調基因和2798個下調基因），並且調節神經遞質和攝食行為的基因功能類別顯著上調。
圖5 RNA-seq分析差異表達基因
接下來，測試了這些基因在調節MG-H1介導的攝食行為中的作用。透過篩選發現tdc-1（參與合成神經遞質酪胺的基因）/ser-2/tyra-2突變都會抑制MG-H1餵養的線蟲攝食量增加的行為。
基於可用的ChIP-Seq資料，研究人員使用基序富集分析可能glod-4突變線蟲中調控差異表達基因的特異性轉錄因子。分別對前五個特異性轉錄因子（匹配閾值>18.75%）進行敲除發現pha-4和elt-3的敲除會抑制MG-H1餵養的線蟲攝食量增加的行為。
其中，由於pha-4基因對於咽部發育至關重要，缺失會導致咽部形態缺陷。因此研究團隊把重點集中到elt-3這個基因上，HOMER（基序富集的超幾何最佳化）分析結果發現elt-3在tdc-1啟動子上的結合位點，最終確定了elt-3在MG-H1 攝食增加中的關鍵作用。
研究發現，除了與攝食有關，MG-H1的積累也顯著縮短了N2野生型蠕蟲的壽命，而在缺少 tyra-2 或 ser-2 的情況下，發現線蟲的壽命顯著增加。這也提示了這個訊號通路對於AGE造成影響的治療有明顯效果。
這項研究工作闡明瞭加工食品中常見的高階糖基化終產物 (AGE) 是如何影響線蟲的飲食行為和訊號傳導，是一個非常重要的研究領域。作者提出了一系列可靠且令人信服的證據來證明AGE如何影響飲食行為。這項研究提供了人類瞭解因食用加工食品而引起的疾病的重要資訊，以此為戒來保持健康的生活方式。
研究結果表明AGE的積累會介導特定訊號通路，可以增強進食以及神經退行性變。再次強調了AGE與促進疾病、增加食慾和神經退行性疾病等都有關係。
那麼在生活中我們如何減緩AGE對健康帶來的影響？王釗教授在綜述中提到可以透過以下三種方式：
1、藥物干預：可以透過AGE形成抑制劑；對已形成AGE造成破壞的試劑；AGE-RAGE軸訊號傳導的阻斷試劑；細胞內GLO、泛素蛋白酶體和自噬途徑的誘導劑；
2、飲食習慣的控制：由於反覆加熱食用油可能會導致飲食中 AGE 的增加，應注意合理控制高碳水化合物和高熱量飲食、高溫熟食的日常習慣；
3、生活習慣的控制：如長期吸菸者比一般不吸菸者發生心臟代謝併發症的風險更高，因為菸草成分在燃燒後可能形成AGEs；久坐的生活方式也會導致AGEs的形成。
最後希望透過這篇文章加強大家對美拉德反應（MR）及其產物（MRP）——高階糖基化終產物（AGE）的瞭解，從而採取更健康的飲食和生活方式。
參考文獻：
1、Peng H, Gao Y, Zeng C, et al. Effects of Maillard reaction and its product AGEs on aging and age-related diseases. Food Science and Human Wellness, 2023, https://doi.org/10.26599/FSHW.2022.9250094
2、Muniesh Muthaiyan Shanmugam,Jyotiska Chaudhuri,Durai Sellegounder, et al. Methylglyoxal-derived hydroimidazolone, MG-H1, increases food intake by altering tyramine signaling via the GATA transcription factor ELT-3 in Caenorhabditis elegans, eLife (2023). DOI:10.7554/eLife.82446
來自： 生物谷