腹痛著實是件折磨人的事情。

目前，遭受腸易激綜合徵（IBS）困擾的人越來越多，而且以女性居多，IBS患者中的女性人數為男性的3倍[1]。治療方面，阿洛司瓊已被批准用於治療以腹瀉為主的嚴重IBS女性患者，發揮鎮痛作用[2,3]。

而令人不解的是，與炎症性腸胃病不同，即使是在沒有明顯炎症或腸道上皮損傷的情況下，IBS患者的腹痛也會持續存在。關於IBS的發病機制以及性別偏差，仍有許多尚未可知之處。

美國加州大學舊金山分校David Julius教授團隊發現，腸嗜鉻細胞的啟用能夠引起腸道急性超敏反應或類似IBS的內臟慢性高敏感性以及焦慮，其與腸黏膜傳入神經組成的通路是調節腹痛的關鍵腦腸軸。而且觀察到，雌性小鼠的腸黏膜傳入神經元的基礎活性高於雄性小鼠，可解釋腹痛相關的性別差異[4]。

文章於近日發表在Nature期刊上。

論文首頁截圖

腸嗜鉻細胞（EC）是腸內分泌細胞的一種獨特亞型，分佈在腸道壁的黏膜層中。嗜鉻細胞可以檢測到腸道環境變化和內源性刺激，例如飲食刺激物、微生物代謝物（如腸菌代謝產生的短鏈脂肪酸）、炎症因子、機械膨脹、應激相關激素以及神經遞質等。一旦被啟用，嗜鉻細胞便可以透過釋放血清素（5-HT3）來將資訊傳遞給附近具有5-HT3受體的感受神經元，是腦腸軸交流的組成部分。

在這項研究中，David Julius教授團隊探索嗜鉻細胞是否參與腹痛、焦慮行為的調控。

一種名為異戊酸（ISV）的短鏈脂肪酸，已被證明能夠啟用嗜鉻細胞，可能與導致腹痛相關[5]。研究者們藉助鈣成像技術發現，使用光遺傳學技術啟用雄性小鼠的腸道傷害感受神經元時，腹腔注射ISV可以顯著提高雄性小鼠腸黏膜傳入神經元對光啟用的敏感性，使用5-HT3受體抑制劑（阿洛司瓊）的話這種敏感性的提高便被抑制。

而對於雌性小鼠來說，其黏膜傳入神經元的基礎活性較高，啟用閾值遠遠低於雄性小鼠，使用最低光強（0.062mW mm–2, log2）便可以啟用雌性小鼠的腸黏膜傳入神經元。而且ISV幾乎不影響其腸神經元敏感性。

雌性小鼠腸神經元基礎活性更高，對ISV敏感的神經元佔比更少

除了神經元的啟用情況，研究者們還觀察了小鼠的腹部疼痛相關腸道反應。結直腸擴張法（CRD）常用於評估傷害性刺激誘發的內臟疼痛，透過持續的機械刺激因素造成小鼠內臟高敏感，且結直腸無明顯病理改變。

結果發現，腹腔注射ISV使雄性小鼠由結直腸擴張引起的內臟運動反應（VMR）顯著增強；而雌性小鼠的VMR幾乎不受影響，僅有變化的趨勢。

 

存在性別差異

隨後研究者們證明，ISV提高神經元敏感性的效應確實是由腸嗜鉻細胞及其釋放的血清素所介導。這些結果表明，嗜鉻細胞是ISV致敏作用所必需的，嗜鉻細胞的啟用可以驅動腸道急性超敏反應且具有性別差異。

另外，研究者們發現，在3周內結合藥理學和遺傳學的方法啟用小鼠的腸嗜鉻細胞後，在沒有引起炎症的情況下，小鼠內臟長時間保持較高的敏感性。也就是說，腸嗜鉻細胞的啟用不僅驅動腸道急性超敏反應，還會引發類似IBS的持續內臟高敏感性。

腸嗜鉻細胞在長時間被啟用後，會驅動慢性腹痛

進一步研究表明，腸黏膜傳入神經元是這其中的關鍵一環，與腸嗜鉻細胞組成腸腦軸訊號通路調節腹痛。

對於IBS患者或功能性胃腸道紊亂的人來說，腹痛還常伴有顯著提升的焦慮感。在焦慮加劇與內臟敏感性增強的惡性迴圈下，其生活質量遭到不可忽視的侵蝕。因此，研究者們關注了腸嗜鉻細胞是否還調控小鼠的焦慮感。

透過觀察小鼠的行為，他們發現，慢性啟用腸嗜鉻細胞活性後，雄性和雌性小鼠的焦慮水平都增加，不過氯氮平和阿洛司瓊的聯合治療可以逆轉這一現象。不過令人意外的是，抑制腸嗜鉻細胞活性同樣也會引起小鼠焦慮，這體現了腸道紊亂對焦慮的重要影響。

 

腸嗜鉻細胞的啟用還與焦慮相關

總體來說，研究者們發現，腸嗜鉻細胞透過分泌血清素，與具有血清素受體的腸黏膜神經元構成腸腦軸，調控胃腸擴張敏感性，慢性啟用腸嗜鉻細胞可以引起小鼠類似IBS的持續性腹痛並增加其焦慮水平。

這項研究為慢性腹痛和焦慮症的治療提供了新的方向，併為女性遭受更多的腹痛困擾以及阿洛司瓊僅適用於緩解女性IBS患者的腹痛提供了新的解釋，即對於女性來說，可能腸嗜鉻細胞–腸黏膜傳入神經元這條訊號通路更加活躍。

研究者們表示，基於這項研究成果可以透過阻斷細胞與神經之間的通訊來阻止腹痛和減少焦慮感，干預措施可能包括藥物治療、微生物組治療或飲食治療。

參考文獻：

[1]Enck, P. et al. Irritable bowel syndrome. Nat. Rev. Dis. Primers 2, 16014 (2016).

[2]Racke, K. & Schworer, H. Characterization of the role of calcium and sodium channels in the stimulus secretion coupling of 5-hydroxytryptamine release from porcine enterochromaffin cells. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 347, 1–8 (1993).

[3]Strege, P. R. et al. Sodium channel NaV1.3 is important for enterochromaffin cell excitability

and serotonin release. Sci. Rep. 7, 15650 (2017).

[4]https://www.nature.com/articles/s41586-023-05829-8#citeas

[5]Farup, P. G., Rudi, K. & Hestad, K. Faecal short-chain fatty acids—a diagnostic biomarker

for irritable bowel syndrome? BMC Gastroenterol. 16, 51 (2016)

來自： 奇點神思