近日，一條“研究稱高脂飲食自由或將實現”的微博話題引起網友們的廣泛關注。不少網友表示自己已經準備好實現飲食自由了。

由於攝入大量脂肪會增加代謝紊亂的風險，高脂飲食一直被列在營養師的黑名單中。而加州大學歐文分校（UCI）的生物學家在如何避免高脂肪飲食造成的有害影響方面取得了重要發現。他們的研究發表在 Nature Communications 上。

AMPK 是維持體內代謝平衡的關鍵蛋白複合物

UCI的研究集中在 AMPK 蛋白質複合物上，它可以感知身體的營養並採取行動保持平衡。例如，如果 AMPK 檢測到葡萄糖含量低，它可以促進脂質分解以產生能量。因此，AMPK 的啟用已成為治療與代謝紊亂相關疾病（如糖尿病、肥胖、脂肪肝、癌症和衰老）的熱門靶點。

AMPK 的活性受可逆磷酸化的嚴格調控，而大量脂肪的攝入會阻礙 AMPK 的活性，導致新陳代謝失衡。然而，直到現在，有關脂肪如何在細胞中抑制AMPK活性的研究十分有限，尤其是在活體模型中。

SAPS3參與AMPK的去磷酸化調控

為探究調控AMPK去磷酸化的蛋白質，研究人員利用 Flag 標記的 AMPKα 進行了蛋白質質譜分析，發現磷酸酶PP6的調節亞基SAPS3 和 PP6 的催化亞基可以與AMPK形成複合物。PP6 的催化亞基是真核生物中最保守的蛋白質之一，沒有特異性。PP6磷酸酶的特異性調控取決於其調節SAPS3。

那麼，含SAPS3的PP6複合物是否能響應葡萄糖匱乏的營養條件將AMPK 去磷酸化呢？蛋白共表達和免疫共沉澱實驗表明SAPS3/PP6複合物可在葡萄糖匱乏的條件下與磷酸化的AMPK結合，PP6催化亞基與AMPK的結合需要SAPS3的參與。

研究人員進一步在細胞和小鼠中敲除SAPS3來探索其在AMPK訊號通路中的作用。他們發現敲除SAPS3後，即便恢復葡萄糖水平，細胞也無法調控AMPK的去磷酸化。他們還發現在小鼠中進行肝臟特異性 SAPS3敲除足以阻止高脂飲食誘發的肝脂肪變性、肥胖和胰島素抗性的發生。

圖注：SAPS3參與AMPK的去磷酸化調控

圖片來源：參考文獻【1】

SAPS3的缺失能緩解高脂飲食帶來的不利影響

為系統地檢查 SAPS3 缺失對肝臟代謝的影響，研究人員分別將對照小鼠（FF，正常表達SAPS3）和肝臟特異性敲除SAPS3小鼠（LKO）餵食對照（CD，均衡飲食）和高脂肪飲食（HFD），之後收集肝臟樣本進行代謝分析。實驗結果表明餵食高脂飲食後，小鼠SAPS3的缺失可以加強脂肪酸的氧化，降低脂肪酸的合成，從而緩解高脂飲食給小鼠代謝平衡帶來的干擾。

圖注：小鼠中SAPS3 的肝臟特異性缺失足以改善高脂肪飲食帶來的全身反應

圖片來源：參考文獻【1】

研究人員繼續對小鼠的肝臟組織進行了RNA測序（RNA-Seq）來探究在高脂飲食下SAPS3是否從基因轉錄水平影響小鼠的代謝。RNA 表達譜資料表明，SAPS3 的缺失對均衡飲食影響有限，而對高脂飲食下的基因表達有顯著影響。比如脂肪生成和長鏈脂肪酸合成因 SAPS3 的缺失而受損。令人欣喜的是，SAPS3的敲除降低了心血管疾病發病機制相關基因的轉錄水平。

圖注：高脂飲食和SAPS3敲除對肝臟組織基因轉錄水平的影響

圖片來源：參考文獻【1】

AMPK 參與SAPS3的缺失對代謝的調控過程

AMPK在SAPS3 缺失影響肝臟代謝的過程中是否起到了重要作用呢？為了回答這個問題，研究人員在小鼠胚胎成纖維細胞（MEF）中敲除AMPK的組分後，利用13C同位素示蹤法研究葡萄糖和脂肪酸的代謝產物。實驗結果發現SAPS3的缺失可增強糖酵解中間產物的生成，而AMPK 的敲除則阻斷了這一過程。

圖注：AMPK參與SAPS3對代謝的調控

圖片來源：參考文獻【1】

此外，在體內實驗中，他們在餵食LKO小鼠16周後使用AMPK非特異性抑制劑Compound C對小鼠進行處理，發現AMPK被抑制後SAPS3的缺失無法緩解高脂飲食對代謝帶來的不利影響。

SAPS3抑制劑有望治療代謝紊亂相關疾病

“去除 SAPS3 抑制成分可以釋放這些小鼠體內的 AMPK 啟用，使它們在攝入大量脂肪的情況下仍能保持正常的能量平衡，”該研究的通訊作者、UCI分子生物學與生物化學教授 Mei Kong 說，“我們對他們保持正常體重、避免肥胖和患糖尿病的能力感到驚訝。”【2】

這一發現或將啟發科學家們採用一種新療法來治療與代謝相關的疾病。“如果我們阻斷這種抑制活動，我們就可以幫助人們重新啟用他們的 AMPK，”Kong 實驗室的專案科學家、文章第一作者 Ying Yang 表示，“它可以幫助克服肥胖、糖尿病、脂肪肝等疾病。”

研究人員正致力於開發可以抑制 SAPS3 並恢復代謝平衡的分子化合物。他們計劃下一步研究 SAPS3 在癌症、衰老等其他代謝系統紊亂的情況下的作用。

參考文獻：

【1】Yang, Y., Reid, M.A., Hanse, E.A. et al. SAPS3 subunit of protein phosphatase 6 is an AMPK inhibitor and controls metabolic homeostasis upon dietary challenge in male mice. Nat Commun 14, 1368 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-36809-1 

【2】EurekAlert! (n.d.). Study shows how to prevent a high-fat diet from throwing metabolism out of whack. [online] Available at: https://www.eurekalert.org/news-releases/985231 [Accessed 8 Apr. 2023].

來自： 生物谷