痛覺感受器真是一個神奇的存在。
作為一種痛覺感受神經元，科學家很早就發現它與人體免疫存在千絲萬縷的聯絡，可以調節免疫反應。
就在上個月初，哈佛醫學院的研究人員發現，細菌在感染大腦的時候，會啟用疼痛神經元，抑制大腦免疫，促進感染[1]。所以，我們們頭疼欲裂的時候，有可能就是細菌正在穿越腦膜。
如果僅從上面那個研究來看，痛覺神經元被啟用似乎不是什麼好事兒。然而，我們要是這樣看待痛覺神經元的啟用的話，恐怕就冤枉了好人。
就在上週，由哈佛醫學院神經學家Ulrich H. von Andrian領銜的研究團隊，在頂級期刊《科學》上發表重磅研究成果[2]，發現痛覺感受器調節樹突狀細胞（DCs）免疫反應的三種方式。
具體來說：第一，被有害刺激啟用的痛覺感受器會產生趨化因子CCL2，吸引樹突狀細胞靠近，並調節它們在組織中停留的時間；第二，樹突狀細胞一旦與活躍的痛覺感受器接觸，二者之間就會發生電耦合，增強樹突狀細胞的促炎症細胞因子反應；第三，痛覺感受器被啟用後，還會釋放神經肽——降鈣素基因相關肽（CGRP），促進樹突狀細胞表達抵抗病原體和哨兵功能相關的基因。
簡單來說，遍佈人體的痛覺神經元在感知到異常之後，會召集免疫系統的“哨兵”——樹突狀細胞，並讓其提高警惕。
論文首頁截圖
痛覺感受器是遍佈屏障器官（皮膚和粘膜）的感覺神經元，在檢測到機械損傷、反應性化學物質、炎症介質和病原體等有毒有害刺激後，它能將這些刺激以疼痛或瘙癢的感覺轉達給大腦，同時釋放神經肽，影響免疫細胞[3]。
在人體的屏障組織中，也廣泛分佈著免疫系統的“哨兵”——樹突狀細胞。這些哨兵白細胞能感知病原體的存在，在抗原呈遞和適應性免疫的調節中發揮關鍵作用。
已經有研究發現，真皮中的樹突狀細胞緊密地聚集在痛覺感受器周圍，而且這對樹突狀細胞的功能有深刻的影響[4,5]。然而，雖然這些觀察結果表明二者之間可能存在直接交流，但目前仍不清楚二者是如何互動並調節免疫的。
為了解決上述難題，von Andrian團隊從小鼠身上分離了初始背根神經節神經元和骨髓，分別在特定條件下培養成痛覺感受器和樹突狀細胞。隨後，他們將痛覺感受器和樹突狀細胞共培養。
他們發現，在共培養基中加入能同時啟用痛覺感受器和樹突狀細胞的物質，例如TLR7激動劑咪喹莫特（IMQ）、TLR2/Dectin-1激動劑酵母聚糖、TLR4激動劑脂多糖（LPS）和TLR5激動劑鞭毛蛋白，就能提升樹突狀細胞產生炎症細胞因子的能力。如果不啟用痛覺感受器，就沒有這種增強作用，而且將樹突狀細胞與其他神經元共培養沒有這樣的效果。
重要的是，他們還往共培養的痛覺感受器和樹突狀細胞中，分別加入了甲流病毒、肺炎鏈球菌或白色念珠菌處理了。無一例外，樹突狀細胞的炎症反應均增強了，表現為IL-12 p40（細胞因子IL-6、IL-12和IL-23的共同亞基）增加。這就證實了，痛覺感受器在樹突狀細胞調動免疫防禦感染的過程中發揮著重要的作用。
病原微生物處理的影響
接下來的問題是，痛覺感受器究竟是如何調節樹突狀細胞的。
von Andrian團隊首先在培養痛覺感受器和樹突狀細胞的裝置中加了一層膜，這個膜允許物質交換，但是兩種細胞不能直接接觸。沒想到這一攔截，樹突狀細胞對刺激因子的反應就不增強了。這就說明，物理接觸是必需的。
但是在茫茫人體中，這兩種細胞是如何實現近距離接觸的呢？原來是痛覺感受器分泌的CCL2把樹突狀細胞召喚到痛覺感受器周圍了。
活體成像顯示，樹突狀細胞靠近痛覺感受器之後，與痛覺感受器有親密的接觸，二者的質膜緊密貼合。
痛覺感受器和樹突狀細胞密切接觸
讓他們沒想到的是，痛覺感受器與樹突狀細胞一接觸，二者竟然會發生電耦合，痛覺感受器的動作電位會破壞樹突狀細胞膜的靜息電位，導致樹突狀細胞膜去極化，離子通道開啟Ca2+內流。正是這種電訊號變化，增強了樹突狀細胞的促炎症細胞因子反應。
樹突狀細胞與痛覺感受器的密切接觸
基於轉錄組測序資料，von Andrian團隊發現，暴露於痛覺感受器的樹突狀細胞的轉錄組發生了深刻的變化。
尤其是在痛覺感受器分泌的神經肽——降鈣素基因相關肽（CGRP）的調節下，樹突狀細胞哨兵功能相關蛋白的表達上升（例如pro-IL-1β），以及參與病原體抵抗、吞噬作用調節、細胞粘附和遷移、細胞因子反應性和抗原呈遞的重要基因的表達也上調。
值得注意的是，以上訊號的啟用，並不是傳統意義上的啟用樹突狀細胞，而是使樹突狀細胞處於加強戒備的狀態（哨兵功能增強）。
三種機制示意圖
在確定了痛覺感受器在體外調節樹突狀細胞功能的三種不同機制後，von Andrian團隊想在小鼠體內證實上述研究成果。
他們發現，與痛覺感受器耗盡的小鼠相比，IMQ刺激促進了痛覺神經元正常小鼠體內IL-12 p40的產生，以及單核細胞和中性粒細胞的浸潤。除了耗盡痛覺感受器之外，麻醉劑也減少了樹突狀細胞IL-6的積累。
研究人員認為，痛覺感受器的消融和使用區域性麻醉劑對其電活動進行沉默，會阻斷痛覺感受器對樹突狀細胞的調節。因此，這兩種方式或許可以緩解樹突狀細胞依賴性牛皮癬狀皮膚炎症。
類似地，在小鼠體內，von Andrian團隊也證實了CGRP和CCL2的功能。
總的來說，von Andrian團隊這個研究明確了痛覺感受器調節樹突狀細胞的三個機制，基於此或許可以開發出治療頑固性皮膚病的新藥。
科學家拍下了痛覺神經元與樹突狀細胞互動全過程
參考文獻：
[1].Pinho-Ribeiro FA, Deng L, Neel DV, et al. Bacteria hijack a meningeal neuroimmune axis to facilitate brain invasion. Nature. 2023. doi:10.1038/s41586-023-05753-x
[2].Hanč P, Gonzalez RJ, Mazo IB, et al. Multimodal control of dendritic cell functions by nociceptors. Science. 2023;379(6639). doi:10.1126/science.abm5658
[3].Baral P, Udit S, Chiu IM. Pain and immunity: implications for host defence. Nat Rev Immunol. 2019;19(7):433-447. doi:10.1038/s41577-019-0147-2
[4].Riol-Blanco L, Ordovas-Montanes J, Perro M, et al. Nociceptive sensory neurons drive interleukin-23-mediated psoriasiform skin inflammation. Nature. 2014;510(7503):157-161. doi:10.1038/nature13199
[5].Perner C, Flayer CH, Zhu X, et al. Substance P Release by Sensory Neurons Triggers Dendritic Cell Migration and Initiates the Type-2 Immune Response to Allergens. Immunity. 2020;53(5):1063-1077.e7. doi:10.1016/j.immuni.2020.10.001