胃癌是全球第五大常見癌症，以及第四大癌症相關死亡原因。

環境暴露被認為是絕大多數胃癌病例的驅動因素，如不健康的飲食習慣、吸菸、慢性幽門螺桿菌感染等，這些因素與胃癌的發生密切相關。其中，幽門螺桿菌感染與胃癌風險之間的關係早在1991年就被首次報導，這導致幽門螺桿菌在1994年被世界衛生組織歸類為I類致癌物。據統計，如今世界上有一半以上的人遭受幽門螺桿菌的困擾，在東亞地區因幽門螺桿菌感染導致的胃癌發生率已達十萬分之17.6。

一項隨機對照試驗顯示，幽門螺桿菌的根除可以降低胃癌的發病率，即使是在一級親屬中有胃癌的人群中也能看到效果。然而，家族通常共享遺傳和環境因素，因此不清楚根除治療是主要在基因易感人群中有效，或是在任何人群中都有效。

近日，一篇發表在《新英格蘭醫學雜誌》期刊上的文章提出，部分基因的胚系致病性變異與幽門螺桿菌感染會形成兩面包夾之勢，極大加劇胃癌患病風險[1]。

日本理研綜合醫學科學中心的Yukihide Momozawa和他的同事們基於5.6萬名幽門螺桿菌感染者的資料分析結果，鑑定BRCA1、BRCA2、APC、ATM、CDH1、MLH1、MSH2、MSH6和PALB2為9個胃癌風險基因，其胚系致病性變異與胃癌風險提高相關。

同時還揭示，在感染幽門螺桿菌的人群中，ATM、BRCA1、BRCA2、PALB2這4種編碼同源重組蛋白的基因發生任何一種胚系致病性變異，其85歲之前發生胃癌的風險為45.5%，是普通幽門螺桿菌感染者的3倍多。

論文首頁截圖  

在這項研究中，研究者們納入來自日本生物庫（BBJ）的10426名胃癌患者、38153名非胃癌患者，以及來自愛知癌症中心醫院流行病學研究專案（HERPACC）的1433名胃癌患者、5997名非胃癌患者進行分析。

所有參與者均受幽門螺桿菌感染。其中，來自BBJ或HERPACC的胃癌患者中位年齡為69或62歲，男性佔比74.5%或74.6%；對照組參與者中位年齡為64歲或55歲，男性佔比為53.1%或51.1%。

首先，研究者們基於BBJ佇列對以下27個癌症易感基因的胚系致病性變異與胃癌風險之間的關係進行評估，包括編碼同源重組蛋白的基因（HR基因）、編碼錯配修復蛋白的基因等：CDH1、ATM、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CHEK2、PALB2、RAD51C、RAD51D、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、APC、 BMPR1A、CDK4、CDKN2A、EPCAM、HOXB13、MUTYH、NBN、NF1、PTEN、SMAD4、STK11、TP53。

分析結果顯示，BRCA1、BRCA2、APC、ATM、CDH1、MLH1、MSH2、MSH6、PALB2這九個基因發生胚系變異時會增加胃癌易感性，與胃癌風險顯著相關。

九個胃癌易感基因

研究者們進一步調查了BBJ佇列中基因變異攜帶者的年齡和臨床診斷特徵，結果發現，攜帶這些基因胚系致病性變異的人確診胃癌時的年齡比非攜帶者更年輕。攜帶其中任何一個基因胚系致病性變異的患者，其診斷年齡中位數比非攜帶者年輕10歲以上，例如APC基因、CDH1基因、MLH1基因胚系致病性變異攜帶者的診斷中位數分別為18.0歲、20.5歲、11.5歲。

 

基因致病性變異攜帶者確診時的年齡

隨後，研究者們基於HERPACC佇列鑑定出以上9個胃癌風險基因的74種胚系致病性變異。

另外還發現，與不攜帶HR基因胚系致病性變異且未感染幽門螺桿菌的人群相比，只感染幽門螺桿菌的人患胃癌風險增加476%（OR，5.76；95%CI，4.88-6.80）；只攜帶HR基因胚系致病性變異的人患胃癌風險增加68%（OR，1.68；95%CI，0.59-4.83）；而感染幽門螺桿菌+攜帶HR基因胚系致病性變異的人，患胃癌風險增加21倍多（OR，22.45；95%CI，12.09-41.70）。

分析結果提示，ATM、BRCA1、BRCA2、PALB2這4種HR基因發生任何一種胚系致病性變異，與幽門螺桿菌感染之間存在很強的相互作用，超額相對風險增加15.01（RERI，16.01；95%CI，2.22-29.81；P=0.02）。

HERPACC佇列中，胃癌風險基因胚系致病性變異與幽門螺桿菌感染狀態對胃癌風險的聯合影響

相比之下，並未發現修復錯配基因的胚系致病性變異和幽門螺桿菌感染之間存在強相互作用。

對於感染幽門螺桿菌的人來說，如果攜帶ATM、BRCA1、BRCA2和PALB2這4種HR基因的胚系致病性變異，在85歲之前發生胃癌的風險高達45.5%（95%CI，20.7-62.6），遠高於非攜帶者的14.4%（95%CI，12.2-16.6）。而對於沒有感染幽門螺桿菌的人群來說，是否攜帶HR基因胚系致病性變異，85歲之前發生胃癌的風險均低於5%。

 

 不同人群到85歲時的累計患胃癌風險

研究者們對這背後的機制進行了推測。已有研究表明，幽門螺桿菌分泌的多功能效應蛋白CagA，會引起DNA雙鏈斷裂以及同源重組修復功能受損，導致基因組不穩定，有助於胃癌的發生。而對於HR基因胚系致病性變異的人來說，介導同源重組的蛋白無法正常表達，幽門螺桿菌感染所導致的胃癌相關 NA損傷作用則被放大。

 

推測HR基因致病性變異與幽門螺桿菌感染之間互作的機制[2]

總體來說，研究者們鑑定了9個胃癌風險基因，其胚系致病性變異與胃癌易感性相關。其中，編碼同源重組蛋白的基因發生胚系致病性變異，與幽門螺桿菌感染之間具有很強的相關性。對於幽門螺桿菌感染者來說，ATM、BRCA1、BRCA2、PALB2基因發生胚系致病性變異大大提高其胃癌患病風險。

研究者們提出，在已知攜帶HR基因胚系致病性變異的人群中，檢測和根除幽門螺桿菌感染可能尤為重要。

參考文獻：

[1]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2211807

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2215503

來自： 奇點腫瘤探秘