偏頭痛，最常見的原發性頭痛型別，全球範圍內，有超13億人飽受其折磨。根據頭痛頻率，偏頭痛可分為每月頭痛天數小於15天並且間歇有緩解的發作性偏頭痛（episodic migraine，EM）和每月頭痛天數大於15天的慢性偏頭痛。   

據統計，女性偏頭痛的患病率是男性的三倍[1]，其中，經期偏頭痛約佔女性偏頭痛的60%。雌激素戒斷假說認為，血漿中雌激素濃度的下降會引發偏頭痛發作[2]。與這一假設相一致的是，偏頭痛的頻率和疼痛的嚴重程度在月經週期的圍絕經期（更年期）較高，並且偏頭痛的發病率在自然絕經後逐漸下降[3]。

一直以來，研究人員針對偏頭痛發病機制、治療及預防的探索從未停止。臨床前研究表明，性激素波動可導致三叉血管系統的啟用和隨後降鈣素基因相關神經肽（CGRP）的釋放，CGRP在偏頭痛的起始過程中起著關鍵作用，因而性激素的波動可能是育齡女性偏頭痛高發的原因[4]。然而，關於人類的臨床證據是不確定的。近日，來自德國著名的Charité醫學院的Bianca Raffaell研究團隊填補了這一空白。

該項研究[5]找到了女性在月經期偏頭痛更頻繁、更嚴重和更長期的原因，即，在女性發作性偏頭痛參與者中，CGRP濃度存在激素依賴性變化。在月經期間女性激素髮生波動，隨後導致三叉血管系統CGRP釋放量升高，從而導致了月經期女性偏頭痛的高易感性。研究發表在《神經病學》上。

論文題圖

另外，值得關注的是，該研究發現所有雌激素或孕酮水平與CGRP濃度之間的相關性分析都沒有顯示出任何有統計學意義的結果，表明似乎是激素水平的變化而非激素的絕對濃度在偏頭痛發生過程中起作用。另外，對於Krause等人的假設：雌激素水平的下降可能導致CGRP訊號通路的增加，併產生一種促偏頭痛的狀態，並增加偏頭痛發作的易感性[6]，該研究證明該假設只適用於較高水平的自然發生的雌激素濃度的降低，而不適用於絕經後穩定的低濃度。

此外，頗具創新性的是，該項研究還採用了從淚液中無創測量CGRP濃度的方法，相比於血漿中的CGRP會被內肽酶迅速剪下成更短的片段因而難以透過ELISA的方法準確檢測[7]，淚液中肽酶水平通常較低，蛋白水解活性低於血漿，因此ELISA測量的淚液中CGRP水平遠高於血漿（80.5倍）。

另外，雖然CGRP在偏頭痛病理生理學中的關鍵作用是無可爭辯的，但血漿CGRP作為偏頭痛的生物標誌物的可行性仍然有爭議[8]。並且外周血中CGRP的半衰期很短，可降解，加上CGRP釋放後的稀釋效應[9]，因此準確測量CGRP具有挑戰性。相比於血漿，淚液是更靠近三叉神經CGRP源的生物材料，故而淚液CGRP可能是一種更直接和更合適的偏頭痛的生物標誌物。

那麼這項研究具體是如何進行的呢？讓我們來一探究竟。

首先，經過嚴格的篩選，該項研究由個人背景特徵相似的180名（每組30名）女性完成。作為一項有代表性的匹配佇列研究，該研究佇列包括三組EM（發作性偏頭痛）女性參與者，一組為月經週期正常（RMC，regular menstrual cycle）的EM參與者（M-RMC），一組為接受聯合雌激素-孕酮口服避孕藥（COC）避孕治療的EM參與者（M-COC），還有一組為絕經後的EM參與者（M-PM）。對照組則為三組年齡匹配的非EM女性參與者（C-RMC、C-COC和C-PM）。並且三組EM參與者在偏頭痛的頻率和強度方面保持相似，選擇年齡匹配的非EM參與者，也全部沒有其他重大疾病或常規藥物治療。

對研究參與者的描述

關於樣品採集時間，具有RMC的女性參與者（包括M-RMC組和C-RMC組）有兩次取樣，第一次取樣安排在月經週期第2±2天（月經期間），第二次取樣安排在月經週期第13±2天（排卵週期）。之所以選擇這兩個時間間隔，是因為雌激素水平在月經期間最低，在排卵期間最高。COC女性參與者（包括M-COC組和C-COC組）也進行了兩次取樣：分別為HFI（hormone-free interval，無激素間期）第4±2天和HI（hormone intake，激素攝入期）第7-14天。對於絕經後的女性參與者（包括M-PM組和C-PM組）在一個可變的時間點只進行一次取樣。

研究旨在分析在不同激素條件下，患有偏頭痛的女性參與者和沒有偏頭痛的女性參與者的血漿和淚液中的CGRP濃度，以評估性激素和CGRP水平之間的關係，以及偏頭痛的存在是否會影響這種關係。

研究結果發現，在月經期間，具有正常月經週期的女性偏頭痛參與者（M-RMC）血漿和淚液中的CGRP濃度均顯著高於同樣具有正常月經週期的沒有偏頭痛的女性參與者（C-RMC）。但在排卵期間，M-RMC組的CGRP水平雖然比C-RMC組更高，但未達到統計學意義。

M-RMC組和C-RMC組血漿和淚液中CGRP的濃度

接下來，研究對M-COC組和C-COC組進行比較分析，並發現兩者均顯示出自然產生的性激素濃度受到抑制，但在HFI期間和HI期間，兩者血漿和淚液中的CGRP濃度並無差異。

之後，研究分析了M-PM組和C-PM組間的差異，結果表明兩組均表現出高濃度LH（黃體生成素）和FSH（促卵泡激素）以及低濃度雌激素、孕酮和睪酮的生理激素譜，但兩組之間的血漿和淚液中CGRP濃度並無顯著差異。

在本項研究開展之前，研究人員曾在動物模型中發現，雌性性激素的缺乏增加了大腦不同區域的CGRP的表達[10-12]。並且在三叉神經的神經節中，去卵巢的大鼠內源性雌激素水平的下降導致CGRP表達顯著增加，而雌激素替代治療後CGRP表達降低[13]，這些觀察結果與本項在人體中的研究結果是一致的，由此，可以得出結論：在月經期間，女性生理雌激素的下降導致CGRP濃度的升高，進而引發相關炎症反應[14]，並最終造成了女性在月經期間更頻繁、更嚴重和更長期的偏頭痛發作。

參考文獻:

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[5] Raffaelli, Bianca et al. “Sex Hormones and Calcitonin Gene-Related Peptide in Women With Migraine: A Cross-sectional, Matched Cohort Study.” Neurology, 10.1212/WNL.0000000000207114. 22 Feb. 2023, doi:10.1212/WNL.0000000000207114

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[8] Lee MJ, Lee SY, Cho S et al. Feasibility of serum CGRP measurement as a biomarker of chronic migraine: a critical reappraisal. J Headache Pain 2018; 19 (1): 53

[9] Lee MJ, Lee SY, Cho S et al. Feasibility of serum CGRP measurement as a biomarker of chronic migraine: a critical reappraisal. J Headache Pain 2018; 19 (1): 53.

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來自： 奇點神思