腸道菌群與肥胖之間的關係一直是研究人員關注的熱門話題。腸道菌群是指生活在我們腸道內的微生物群落，其中絕大部分為細菌。一個有趣的事實是，人體腸道中總共有超過10萬億數量級的細菌，而我們每日排出的糞便中有近乎一半都是細菌[1]。
隨著人們對腸道菌群的認識逐漸深入，越來越多的證據表明腸道菌群可能在肥胖、2型糖尿病等代謝性疾病的發生中存在特殊的作用。在門水平上，厚壁菌門（Firmicutes）的菌群丰度在肥胖人士中升高，而擬桿菌門（Bacteroidetes）的菌群丰度則有所降低[2]。更多的研究還表明，厚壁菌門中毛螺菌科（Lachnospiraceae）等細菌可能促進肥胖和2型糖尿病的發生[3,4]。
但目前關於腸道菌群透過何種機制促進肥胖和2型糖尿病等疾病我們仍然知之甚少。
近日，來自日本理化研究所綜合醫學中心（RIKEN Center for Integrative Medical Sciences）的Hiroshi Ohno教授團隊於《細胞·代謝》上發表重要研究。研究結果表明，一種毛螺菌科共生菌Fusimonas intestine（FI）在肥胖和高血糖的人類和小鼠腸道中的丰度均顯著升高。FI透過產生長鏈脂肪酸促進高脂飲食（HFD）誘導的肥胖及胰島素抵抗。
這，這不就是，“使人長胖菌”！
（圖1. 論文首頁）
研究人員首先嚐試分離肥胖及糖尿病小鼠模型（db/db小鼠）腸道內優勢菌，找到的毛螺菌科共生菌FI在肥胖和2型糖尿病的人類以及小鼠糞便中均顯著升高。參與研究的志願者中，70.6%的糖尿病人糞便中有FI定植，而正常對照組中僅有38.2%存在FI定植。不僅如此，FI的丰度還與空腹血糖及BMI呈正相關（圖2）。
（圖2.FI在肥胖及糖尿病人群腸道中的丰度情況）
接下來，為了探究FI對肥胖等代謝性疾病的影響。研究人員採用HFD對FI定植的無菌小鼠進行餵養。由於FI無法單獨定植於無菌小鼠，研究人員採用了FI與大腸桿菌（E.coli）的雙定植小鼠模型。結果表明，定植FI小鼠相比對照組顯著增加了HFD誘導的體重及脂肪含量（圖3）。血糖水平在胰島素耐量實驗（ITT）和口服葡萄糖耐量實驗（OGTT）中在定植FI小鼠中則輕微升高。
也就是說，擁有FI的小鼠在快樂享受“熱量炸彈”的時候更容易長胖長肥肉，也更容易出現糖代謝的問題。
（圖3. 定植FI小鼠顯著增加了HFD誘導的體重及脂肪含量）
除此之外，研究人員還發現，在FI定植小鼠的脂肪組織中，炎性標誌物Tnfa、LPS結合蛋白（Lbp）和瘦素編碼基因（Lep）的表達顯著上調。這些結果表明FI加劇了HFD飲食誘導的炎症反應。
隨後，研究人員使用了基於隨機森林的模型來區分FI+HFD小鼠中發生特徵性改變的脂質代謝物。結果表明，反油酸甲酯和棕櫚酸酯是FI+HFD小鼠中最具有區分性的代謝物（圖4）。而反油酸甲酯是心血管疾病強相關風險因素[5]。
（圖4. 反油酸甲酯和棕櫚酸酯是FI+HFD小鼠中最具有區分性的代謝物）
研究人員將FadR這一脂肪酸合成調控因子在大腸桿菌中過表達，並將其定植於無菌小鼠中。結果表明，過表達FadR的大腸桿菌促進了反油酸甲酯的合成和肥胖表型。直接給db/db小鼠餵養反油酸甲酯同樣導致了相關代謝表型的改變。
綜上所述，本研究證實了毛螺菌科中的一種共生菌FI在肥胖和糖尿病患者及小鼠腸道中丰度顯著升高。而FI透過在HFD誘導下合成長鏈脂肪酸如反油酸甲酯等，破壞腸道屏障的完整性，形成慢性炎症和代謝性內毒素血癥，從而導致肥胖和2型糖尿病的發生。
目前一些干預腸道菌群的手段比如糞菌移植（FMT）已經在包括肥胖和代謝綜合徵、艱難梭菌感染、炎症性腸病、腸易激綜合徵等疾病中顯示出療效[6]，並正在/已經進入臨床。
相信隨著我們對腸道菌群認識的不斷深入，腸道會成為我們預防或治療常見的人類疾病的新的有效途徑。
參考文獻：
1. Sender R, Fuchs S, Milo R. Revised Estimates for the Number of Human and Bacteria Cells in the Body. PLoS Biol. 2016;14(8):e1002533. Published 2016 Aug 19. doi:10.1371/journal.pbio.1002533
2. Gomes AC, Hoffmann C, Mota JF. The human gut microbiota: Metabolism and perspective in obesity. Gut Microbes. 2018;9(4):308-325. doi:10.1080/19490976.2018.1465157
3. Palmas V, Pisanu S, Madau V, et al. Gut microbiota markers associated with obesity and overweight in Italian adults. Sci Rep. 2021;11(1):5532. Published 2021 Mar 9. doi:10.1038/s41598-021-84928-w
4. Qin J, Li Y, Cai Z, et al. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature. 2012;490(7418):55-60. doi:10.1038/nature11450
5. Oteng AB, Kersten S. Mechanisms of Action of trans Fatty Acids. Adv Nutr. 2020;11(3):697-708. doi:10.1093/advances/nmz125
6. Ooijevaar RE, Terveer EM, Verspaget HW, Kuijper EJ, Keller JJ. Clinical Application and Potential of Fecal Microbiota Transplantation. Annu Rev Med. 2019;70:335-351. doi:10.1146/annurev-med-111717-122956
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