在神秘又複雜的神經生物學研究領域，利用電子裝置探測神經系統的電活動，是一種重要的研究方法。不過，且不說如何從電訊號中理解甚至生成意識，光是腦袋上插著幾個堅硬冰冷的電極來吃喝拉撒睡，就已經是種“會呼吸的痛”了。這不，就在去年底，腦機介面領域大火的Neuralink公司便因涉嫌違反動物福利，而面臨聯邦調查[1]。

不過呢，聰明的頭腦懂得另闢蹊徑。

近日，來自瑞典林雪平大學的瑞典皇家科學院院士Magnus Berggren團隊，成功讓多種動物模型身上“長”出了電極。相關研究於近日發表在《科學》上[2]。

他們利用生物體內原本就有的代謝物，透過酶促多聚反應，使人為注入生物體內的惰性水凝膠具備了長距離導電能力。

他們的研究使這一領域有望擺脫傳統電路的諸多弊端，為今後在體內製造完全積體電路提供了研究基礎；同時，體內生成的電路可以隻影響特定的神經結構、實現定向刺激，在治療神經系統疾病方面也有巨大的應用前景。

論文題圖

傳統的植入物不僅對生物體有較大創傷，手術部位形成的瘢痕也會影響訊號傳遞的精確性[3]。此外，傳統的電極不光需要電路板作為載體，上面的導電塗層也容易脫落，難以建立長期穩定的生物-電子介面。因此，理想的生物電極材料應當具有良好的粘彈性，最好還能無縫植入。

基於這個思路，科學家們自然而然地將目光從冰冷的金屬導體轉向了高分子化合物這一巨大的寶庫，開發出了一系列柔軟且有彈性的電極材料。但即便如此，對於脆弱敏感的神經系統而言，植入手術仍然是一次巨大的傷害。

那麼，能不能把高分子的聚合反應轉移到體內進行呢？若要從這個角度實現目標，必須利用機體本身具有的酶來催化反應。Berggren團隊的研究人員找到了滿足要求的內源過氧化物酶[4]，它們催化H2O2生成自由基單體，自由基單體再進一步聚合成可導電的多聚物。

找到了滿足條件的內源性催化劑之後，研究人員又提出了生物電極材料的以下標準：第一，應當是一種與神經組織良好相容的流體，但又不至於過度擴散到距離注射區域過遠的地方；第二，自身不含有、也不會在聚合反應中產生有毒物質；第三，最終形成的電極應當成分單一、長期穩定、柔軟、導電能力強且電容大，無論距離長短都表現優異。

導電凝膠（右）與傳統生物電極（左）比較[5]

看到這裡，你可能也要像奇點糕一樣感嘆“此極只應天上有，人間能得幾回聞”。你別說，他們還真設計出了滿足所有條件的混合凝膠。凝膠成分包括聚合物單體ETE-COONa、氧化酶（ROx）-辣根過氧化物酶（HRP）系統、交聯劑EDC/磺基NHS以及多聚左旋賴氨酸（PLL）等有助於保持粘彈性和穩定性的分子。

要想催化單體形成聚合物，除了HRP，也必須要有H2O2的參與。但動物的神經系統中並不天然含有H2O2，因此需要ROx先催化產生H2O2，才能進行多聚反應。

凝膠被注射進體內之後，周圍組織中的小分子代謝物擴散進入凝膠，氧氣被ROx催化氧化成H2O2，HRP再將H2O2水解，同時ETE單體被轉化為自由基，進行後續聚合反應。多聚ETE-NHS再與PLL交聯，黏度增大，形成穩定的凝膠電極。最終形成的電極形狀與結構由注射物的成分和注射部位的組織微環境共同決定。

凝膠體內反應模式圖
導電凝膠的電學效能受到凝膠配方的影響。在凝膠聚合、逐漸產生導電能力的過程中，如果持續在兩端加上一個恆定的電壓，電流出現的時間與酶、小分子代謝物和多聚物骨架的濃度有關；而電流的最大值主要由ETE單體的濃度決定。
體外檢測凝膠電學特性
確認了導電凝膠的電學特徵之後，研究人員進一步檢測了此種ETE-NHS骨架導電凝膠的穩定性和生物相容性。

他們發現，凝膠凝固之後，無論是與神經細胞一起培養，還是附著在微電極陣列上一同接受超聲震盪，形態都依舊完好，電學和電化學特性也不會丟失；並且在迴圈充放電1000次後也不明顯改變電容大小。

隨著凝膠聚合，ETE單體被激發出的藍色熒光逐漸減弱直至消失
在生物相容性方面，這種凝膠可能從以下幾個方面對機體造成危害：第一，未與PLL結合的ETE-NHS單體擴散至周圍組織，可能有毒；第二，ROx可持續催化小分子代謝物產生大量H2O2。不過，後續實驗證明，擴散的ETE-NHS單體對神經細胞並沒有毒性。研究人員透過不斷調整配方，也摸索出了最佳的HRP與ROx比例，使得生成H2O2最少。

以上一系列安全性與有效性檢測都成功透過之後，導電凝膠終於進入了最為激動人心的體內試驗環節。

斑馬魚的腦、鰭、心臟均成功形成聚合物，並且注射凝膠之後收集的腦組織切片具有更強的導電能力。注射凝膠之後的斑馬魚行為模式和腦組織結構都沒有改變。並且在ROx的具體選擇上，乳酸氧化酶（LOx）的各方面表現都優於葡萄糖氧化酶（GOx），可能是因為斑馬魚組織中乳酸的濃度較高。

可見斑馬魚尾鰭中導電凝膠聚合（藍色）
研究人員還腦洞大開地向牛肉、豬肉、雞肉和豆腐中分別注射了含有GOx或LOx的凝膠，發現在肉類中都能順利進行聚合反應，但豆腐中則由於缺乏代謝物而難以反應。
動物肌肉中的導電凝膠聚合（藍色）
這麼看來，由於葡萄糖和乳酸廣泛存在於動物體內，本研究中的導電凝膠在各種動物組織中均具有應用潛力，不過還是需要根據組織代謝物分佈的特點，來選擇合適的氧化酶種類。

導電凝膠傳遞電訊號，使水蛭肌肉收縮

在神經生物學研究中，導電聚合物可包裹在植入的金屬電極與組織之間，同時改善記錄和刺激神經電活動的效果。研究人員利用醫用水蛭，探究了導電凝膠作為緩衝的可能性。他們發現，在導電凝膠存在的情況下，即便金屬電極與神經組織不直接接觸，也不影響電訊號傳遞；但凝膠的輸出電壓還達不到足以完全代替金屬電極的程度。

雖然導電凝膠距離實際應用還有一段距離，但本研究設計新型材料的思路仍然為相關領域的探索指出了新的方向。或許就在不久的以後，真正無創的生物-非生物介面便會問世，我們也能見證下一場技術革命的到來。

參考文獻：

[1] https://www.reuters.com/technology/musks-neuralink-faces-federal-probe-employee-backlash-over-animal-tests-2022-12-05/

[2] Strakosas X, Biesmans H, Abrahamsson T, et al. Metabolite-induced in vivo fabrication of substrate-free organic bioelectronics. Science. 2023;379(6634):795-802. doi:10.1126/science.adc9998

[3] Salatino JW, Ludwig KA, Kozai TDY, Purcell EK. Glial responses to implanted electrodes in the brain [published correction appears in Nat Biomed Eng. 2018 Jan;2(1):52]. Nat Biomed Eng. 2017;1(11):862-877. doi:10.1038/s41551-017-0154-1

[4] Stavrinidou E, Gabrielsson R, Nilsson KP, et al. In vivo polymerization and manufacturing of wires and supercapacitors in plants. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017;114(11):2807-2812. doi:10.1073/pnas.1616456114

[5] Inal S. Turning tissues into conducting matter. Science. 2023;379(6634):758-759. doi:10.1126/science.adg4761

來自： 奇點網