國家流感中心流感監測週報最新資料顯示，2023年第9周，全國共報告720起流感樣病例暴發疫情，較第8周（390起）漲幅高達84.6%。
相比往年同期，甲流陽性率大幅增加並不斷攀升，可謂來勢洶洶，不少地區都出現了因流感而停課的情況。
被流感“盯上”後，除高熱、咽痛外，再強壯的人往往也會渾身乏力地躺在床上，對最愛的美食提不起興趣，並且可能頭痛欲裂。
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問題來了，大腦是如何感知到流感，並命令身體做出上述反應的呢？
近日，哈佛醫學院研究團隊在Nature雜誌發表一篇題為“An airway-to-brain sensory pathway mediates influenza-induced sickness”的研究論文[1]，發現了將流感資訊傳遞給大腦的舌咽感覺神經元（GABRA1神經元），揭示了一條流感資訊由氣道直達大腦的感覺通路，可檢測到區域性產生的前列腺素PGE2並介導全身性疾病反應。
DOI：10.1038/s41586-023-05796-0
首先，研究者透過鼻內施用甲型流感病毒PR/8/34（H1N1）感染小鼠來構建流感模型，用於研究流感誘導的疾病行為背後的神經學機制。發現流感感染降低了野生型小鼠的食物攝入量、飲水量、運動、體重和存活率。
酶聯免疫分析（ELISA）結果顯示，流感感染增加了血漿和支氣管肺泡灌洗液（BALF）中的前列腺素E2（PGE2）水平。PGE2是一種關鍵的環加氧酶依賴性代謝物，可引起疾病行為，與4種G蛋白偶聯受體（EP1–EP4）有關。
研究者在流感感染後每日對各個PGE2受體給予選擇性拮抗劑，並測量疾病行為。發現EP3受體拮抗劑DG-041在各測量引數中能夠有效阻斷流感誘導的疾病行為，並促進小鼠的生存。相比之下，EP1、EP2或EP4受體未產生影響。因此推斷，小鼠透過PGE2對EP3受體的作用，誘匯出流感病毒感染的特徵性行為變化。
圖：流感感染透過EP3受體誘發多種疾病症狀（來源：[1]）
為了確定EP3受體在流感引起的疾病行為中的關鍵位點，研究者製備了編碼EP3受體的Ptger3敲除小鼠（Ptger3 flox），並透過與特定Cre小鼠雜交，成功敲除中樞或周圍神經元的EP3受體，並觀察流感引起的疾病行為。進一步的結果表明，流感透過PGE2對周圍感覺神經元的作用進而誘導疾病反應。
EP3在迷走感覺神經元、舌咽部感覺神經元、背根神經節的脊髓感覺神經元等幾種周圍神經元中表達。接下來，研究者在Ptger3flox小鼠的雙側結狀-頸靜脈-巖（NJP）神經節中注射了一種含有AAV-cre的腺相關病毒（AAV），將NJP神經節中的Ptger3基因有效敲除，發現流感誘導的疾病行為明顯減弱，提示流感透過表達於迷走神經或舌咽部感覺傳入系統的EP3受體誘導行為改變。
緊接著，RNA原位雜交和單細胞轉錄組資料分析結果顯示，Ptger3在6個神經元簇中表達最高：J1、J2、J3、NP2、NP9和NP26，其中J表示頸靜脈神經元，NP表示結節巖神經元。Cre介導的基因敲除實驗顯示，NP2、NP9或NP26神經元在流感誘發的疾病行為中起作用。進一步定位發現，在一小部分表達GABRA1外周感覺神經元（NP9神經元）中，EP3受體的缺失對流感感染的行為反應具有廣泛的影響。而GABRA1神經元通常聚集在舌咽分支附近的NJP神經節內，表明它們包括舌咽神經的一部分，而不是迷走神經。
圖：PGE2透過舌咽感覺神經元起作用（來源：[1]）
最後，研究者使用遺傳定位方法標記舌咽部感覺神經元—GABRA1神經元，觀察呼吸道和大腦中的神經纖維情況，以使神經免疫過程視覺化。結果發現，GABRA1軸突在鼻咽的上皮和上皮下層中富集，值得注意的是，在鼻咽部上皮中同樣檢測到了PDG2的表達。並且隨著小鼠被流感感染，PDG2表達明顯上調。因此可推測，GABRA1神經元在檢測病毒感染期間所發生的PGE2水平升高方面佔據了重要地位。
由上可知，GABRA1神經元投射到鼻咽粘膜區域，感染後PGE2表達增加，並且在腦幹中也顯示出特定的軸突靶向模式，換句話說，GABRA1神經元提供了氣道-大腦通訊途徑。
圖：GABRA1神經元提供氣道-大腦通訊途徑（來源：[1]）
綜上所述，該研究對自然感染期間喚起疾病行為的反應神經迴路和神經免疫之間的相互作用機制進行了深入研究，發現了在被流感“纏上”時，大腦如何意識到人體已經被感染，並做出一系列反應的神經通路，即舌咽感覺神經元GABRA1神經元檢測到PGE2，在流感病毒感染後誘匯出一系列疾病行為狀態。
該研究為流感治療的相關探索提供了新的方向，希望未來能夠開發出更為有效的手段，更快速地消除流感帶來的不適反應，與此同時，也希望目前這波甲流早日平息！
參考文獻：
[1] Bin, NR., Prescott, S.L., Horio, N. et al. An airway-to-brain sensory pathway mediates influenza-induced sickness. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05796-0.
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