肺癌有著極高的死亡率，晚期肺癌患者的預後常常較差。目前已經開發出基於基因檢測技術的分子靶向治療，可以明顯延長晚期肺癌患者的總生存期並提高生活質量。為了提出個性化治療方案，臨床醫生需要依據檢測到的腫瘤驅動因子突變，來選擇特定的分子靶向藥物用於癌症治療。然而肺癌治療仍存在諸多難題，因此，亟需建立一個模擬原始腫瘤形態學和基因組特徵的體外藥敏試驗模型來預測肺癌靶向和化療的療效。
近日，廣東省人民醫院楊衿記教授、吳一龍教授團隊在《細胞》子刊《細胞報告醫學》（Cell Reports Medicine）上，發表了題目為“Using patient-derived organoids to predict locally advanced or metastatic lung cancer tumor response: A real-world study”的研究論文，研究結果顯示，基於肺癌類器官的藥物敏感性測試結果可準確預測肺癌靶向或化療的臨床療效。這也是目前國際上肺癌類器官領域預測靶向和化療療效的最大樣本量真實世界研究。
在這項研究中，研究人員從107名晚期癌症患者中生成了214個癌症類器官，總成功率為75.7%（162/214），其中212個是肺癌類器官（LCO），主要來源於惡性漿液性滲出液（MSE），研究流程如下圖所示。另外，研究人員還在真實世界研究中進行了針對化療和靶向治療的肺癌類器官藥物敏感性測試（LCO-DST），用於預測相應治療的臨床反應。
圖注：研究流程圖和本研究中肺癌類器官培養的成功率。（來源：Wang, H., et al. 2023）
為了驗證惡性漿液性滲出液和惡性漿液性滲出液來源的肺癌類器官之間基因組圖譜的一致性，研究人員對25名患者進行了二代測序，並對積液和肺癌類器官樣本進行了體細胞突變分析，如下圖所示。這些資料顯示肺癌類器官樣本的變異敏感性為70.5%（93/132），陽性預測值為69.4%（93/134）（圖C）。
而且，基於肺癌類器官的腫瘤突變負荷（TMB）與基於積液的腫瘤突變負荷呈正相關（Pearson r=0.68，p=0.02，圖E），說明積液和肺癌類器官樣本之間的基因組圖譜具有一致性，即類器官可以反應其同源組織的遺傳背景。
圖注：肺癌類器官樣本的基因組分析。（來源：Wang, H., et al. 2023）
研究人員將36名患者臨床方案與LCO-DST結果相同的肺癌類器官分為四類：奧西莫替尼、化療、雙靶向治療和其他靶向治療組。使用接受者操作特徵（ROC）分析來確定LCO-DST區分臨床敏感或耐藥患者的能力。LCO-DST的總體靈敏度為84.0%（95%可信區間，63.08%-94.75%），特異性為82.8%（95%可信區間，63.51%-93.47%），準確性為83.3%（圖A、B）。這些結果表明，肺癌類器官可以預測未治療和治療患者對靶向治療的臨床反應。
圖注：肺癌類器官樣本的基因組分析。（來源：Wang, H., et al. 2023）
為了驗證腫瘤類器官藥物反應的實驗穩定性和異質性，研究人員在同一患者上驗證了在不同取樣時間獲得的腫瘤類器官基因組圖譜高度一致（圖A），驗證了組織樣本、積液樣本和腫瘤類器官的基因組圖譜的一致性（圖B）
圖注：肺癌類器官樣本的穩定性和異質性。（來源：Wang, H., et al. 2023）
本研究中納入了兩例晚期肺腺癌雙靶向基因變異患者：編號60的患者被診斷為IVB期肺腺癌（圖A），基線時腦脊液中檢測到EGFR L858R突變和MET複製數增加（5.0）。編號61的患者被診斷為IVA期肺腺癌（圖F），基線時檢測到EGFR 19del。
相比於單一靶向藥物，兩例患者的LCO-DST結果均顯示聯合靶向治療（奧希替尼+賽沃替尼/卡博替尼）的腫瘤控制率更高，且臨床中證實雙靶聯合治療均達到了部分緩解（PR）。這些病例表明，LCO-DST可以很好地預測有效的聯合治療方案。
圖注：肺癌類器官預測耐藥病例的雙靶向治療。（來源：Wang, H., et al. 2023）
為了研究EGFR和RET抑制劑聯合治療的潛在分子機制，研究人員進行了4D無標記高通量蛋白質組學分析。主成分分析（PCA）的結果表明，不同治療組的表達水平不同，即治療效果不同。三個處理組均表現出相同的蛋白表達趨勢，且核蛋白變化的數量最多，其次是細胞質和細胞膜蛋白。表明所有這三種治療的蛋白質表達改變主要在於調節細胞核的功能，包括基因表達。
綜合這些分析，可見藥物敏感性與臨床反應的總體一致性可達83.33%，LCO-DST在預測晚期癌症治療反應中有極高的準確性，其在精確醫學中具有巨大的潛力，後續可進行大規模臨床試驗，確定不同型別療法的精確截止值。
個性化抗癌藥物離不開人們對於基因突變的瞭解，而藥物的療效離不開準確的藥物敏感性測試。癌症治療是極其複雜的，不過科學家們也在不斷開發新技術來實現越來越好的治療策略。
參考來源：
Wang, Han-Min, et al. “Using patient-derived organoids to predict locally advanced or metastatic lung cancer tumor response: A real-world study.” Cell Reports Medicine (2023): 100911.
撰文 | 拉緹莎
編輯 | cici
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