使用無創或微創的方式實現對各種癌症精準快速的診斷是無數科研工作者、醫生和病人的期望。但之前，我們並沒有很好的技術來實現這一點。由於癌症起病隱匿，發展速度快，所以許多病人往往在癌症的中晚期才被確診，從而錯過了最佳治療期，這往往給患者的家庭帶來了沉重的經濟負擔和巨大的心理壓力。

同時，每年又有大量新的癌症患者被確診，這也給社會帶來不小的壓力，而與此相對的是：大多數的癌症在發展的早期被發現後都能被很好的治療，倘若患者能夠在癌症的早期就被篩查到身體異常，這將極大地提高患者的生存率，降低家庭和社會的負擔。

但遺憾的是，雖然對一些常見的癌症，如乳腺癌、肺癌、肝癌等有對應的檢測方式和金標準，但目前主流的檢測方法很難做到對各種型別的早期癌症做到精確快速的篩查。

近日，PNAS的一篇文章：Noninvasive detection of any-stage cancer using free glycosaminoglycans 報告了一種新的，以前未經測試的方法，它可以很容易地同時發現多種型別的早期癌症，包括之前很難檢測到的癌症型別。

其實早在2021年，Science和Nature的子刊就報導過一種基於基因組學驅動的液體活檢技術（MCED），用於檢測早期癌症的發生，簡單來講就是使用患者的血液樣本分析其體液中的腫瘤成分，包括迴圈的腫瘤細胞和無細胞結構的腫瘤DNA，再透過檢測基因表達的甲基化DNA基因組測序手段，將血液檢測結合機器學習等技術，來尋找體內是否存在癌症的異常甲基化變化以及預測癌症在體內所處的位置。檢測結果會在樣本到達實驗室後的10個工作日內出來。

然而，上述的這種方法並不是完美無缺，這些先進的液體活檢所需的複雜檢測增加了測量的成本，對於普通人來說，篩查的價格可能令人望而卻步。更重要的是，只有少數液體活檢驗證了其在MCED的外部代表性人群中的I期敏感性。

為了最佳化體液檢測早期癌症的方法，填補當前液體活檢平臺的資訊空白，這項新的方法研究的不再是基因組學和蛋白質組學，而是將癌症代謝作為一種可識別的癌症標誌。在作者之前的研究中透過腫瘤代謝的系統生物學泛癌性分析發現糖胺聚糖（GAG）的生物合成具有癌症特異性重程式設計的特點，作者在腎細胞癌（RCC）中發現血漿和尿液遊離的GAG組（GAGomes）顯著改變，這一發現促使作者研究不同癌症型別的遊離GAGomes，並開發一種標準化的高通量超高效液相色譜結合三重四極杆質譜（UHPLC-MS/MS）方法來測量遊離的GAGomes。

 

圖一：GAGome的開發研究概述和總結分析3

首先，研究人員進行了一項病例對照研究，如圖一所示，包括979名受試者，這其中有代表了14種癌症型別的553名癌症患者，以及426名健康受試者，他們具有相似的人口統計學特徵，作者在實驗室使用標準化的UHPLLC-MS / MS試劑盒測量了96%受試者血漿中的遊離GAGome，其包括硫痠軟骨素（CS）、硫酸肝素（HS）和透明質酸（HA）的17個二糖亞單位的濃度和GAGome的特徵，如CS和HS電荷，這導致每種液體共有39個特徵。在這39個特徵中，作者發現6個血漿和17個尿液的GAGome特徵是可被檢測到的。

 

圖二：血漿、尿液和不同階段/分級組的綜合評分的特異性為 95% 的敏感性3

接下來，作者將每種癌症型別中可檢測到的GAGome特徵與健康受試者的基線生理水平進行比較。敏感性分析表明，這個比較模型的建立是恰當可行的。作者認為對於一個給定的GAGome特徵，其與正常生理水平的差異具有生理學意義，在確認所有癌症型別都具有與基線生理水平不同的通用GAGome特徵後，他們又探索了使用GAGomes來區分任意的癌症病人和健康受試者，檢測到最多的癌症型別是血漿評分最高的NHL，CRC和慢性淋巴細胞白血病（CLL），尿液聯合評分最高的為RCC和非小細胞肺癌（NSCLC），如圖二所示。總之，這些發現表明，遊離GAGomes與早期和晚期癌症的生理水平顯著不同，可用於MCED。

鑑於不同癌症型別中存在獨特的遊離GAGomes，作者還探討了這些模式是否可用於識別癌症型別，結果發現使用遊離GAGomes預測推定的癌症位置（PCL）的預測準確率為89.2%，同時，生存分析表明，未檢測到遊離GAGome MCED評分的患者具有更好的預後和更少的侵襲性癌症表型，並且其與腫瘤分期和分級沒有明顯的關係。 

進一步的，作者研究了任意癌症型別的遊離GAGomes的改變是否與體內癌症的發作和進展在機械上相關。

 

圖三：小鼠癌症進展期間血漿和遊離GAGomes的變化3

對BALB / c小鼠進行腎腺癌腫瘤細胞原位誘導，第7天切除含有腫瘤的腎臟，第20天處死小鼠，在這個過程中，對小鼠的尿液和血漿遊離的GAGome進行了縱向測量，主成分分析顯示，血漿遊離GAGomes和尿液中游離GAGomes的較小程度的改變與從基線（第0天）到區域性生長（第6天）到術後切除（第8天）到轉移（第20天）的進展一致，這與人類癌症樣本中觀察到的模式也是相符的。

綜上所述，此項研究證明了遊離GAGomes的代謝性質及其檢測不良cfDNA脫落物癌症型別的能力，能夠極大地補充基於基因組生物標誌物的液體活檢，為多模態MCED方法鋪平了道路。這種方法可能會進一步增加對I期癌症的敏感性，甚至達到僅透過早期發現就可以大幅抑制癌症死亡率的水平。

事實上，透過血液檢測實現癌症早篩的概念並不是近年才出現的，就在不久前，美國公司Theranos創始人伊麗莎白·霍姆斯因“滴血驗癌”的騙局被法院以欺詐罪判處135個月監禁，曾經估值高達90億美元的血液檢測公司轟然倒塌，這場驚天騙局也讓我們從一個側面瞭解到市場對於實現癌症快速準確的早篩有多大的渴望。

雖然在癌症早篩這條路上，血液檢測這個方法“栽了個大跟頭”，但我們仍有理由相信，快速便捷準確的早篩手段一定會在不遠的以後來到我們的身邊，為人民的身體安全保駕護航。

參考文獻：

1. Heitzer, E., Haque, I.S., Roberts, C.E.S. et al. Current and future perspectives of liquid biopsies in genomics-driven oncology. Nat Rev Genet 20, 71–88 (2019).

2. D. Crosby et al., Early detection of cancer. Science 375, eaay9040 (2022)

3. Bratulic S, Limeta A, Dabestani S, et al. Noninvasive detection of any-stage cancer using free glycosaminoglycans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022;119(50):e2115328119.