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一個有機合成人員一天可以完成多少個化學合成反應？在大多數有機合成實驗室中，一個熟練的有機合成人員每天通常完成的反應不超過 10 個。
有機合成反應往往非常耗時，需要數小時甚至數天才能完成。因此，有機合成的最佳化和篩選往往需要研究人員投入大量的時間和精力。
近日，浙江大學、之江實驗室的研究人員開發了一種全自動整合系統，用於高通量化學合成、線上表徵和大規模光催化反應條件篩選。
藉助液芯波導（LCW）、微流控液體處理和 AI 技術，該系統僅需幾秒即可完成快速光催化反應，並且，每天能夠對 10,000 個反應條件進行高通量篩選。
它可以在極低的時間和試劑消耗下產生大量高質量資料，這是使用傳統系統難以實現的，為促進 AI 技術在化學合成中的應用提供了強大的平臺，並幫助研究人員更有效地探索未知的化學空間。
相關研究以「Roboticized AI-assisted microfluidic photocatalytic synthesis and screening up to 10,000 reactions per day」為題，於 10 月 12 日釋出在《Nature Communications》上。
論文連結：https://www.nature.com/articles/s41467-024-53204-6
近年來，基於自動化機器人技術和微流控化學技術，各種自動化、高通量的有機合成與篩選技術相繼問世。
流動微反應器（Flow microreactors）由於微流控通道中高傳質傳熱效率的尺度效應，具有反應速度快、反應效率高的優勢。光催化反應是有機合成中常見的反應。與傳統的間歇式光催化反應器相比，流動光催化微反應器可以將反應時間從幾天或幾小時縮短到幾小時甚至幾分鐘。
然而，儘管目前流動光催化系統的反應速度有了顯著的提高，但其通量仍遠低於基於大資料的 AI 技術應用於化學合成領域所需的水平。
目前，缺乏大量可靠高質量的資料也是阻礙 AI 技術在化學合成領域應用的主要因素。
為了應對這一挑戰，浙大團隊利用微流體液芯波導 (LCW)、自動化微流體液體處理和 AI 技術，開發了一種自動化高通量系統，可以在幾秒內完成超快速光催化反應，並能夠在一天內對多達 10,000 次反應進行大規模篩選。
自動化超高通量光催化合成、表徵和篩選系統
研究人員利用 LCW 技術設計並構建了一種新型微流控光催化微反應器，將高強度鐳射引入微流控光催化反應通道，顯著提高光催化反應速度。
研究人員將 LCW 光催化微反應器應用於典型的有機光催化合成——光催化 [2+2] 環加成反應。利用 LCW 光催化微反應器，底物 S-1 的光催化 [2+2] 環加成反應在微反應器通道中的停留時間僅為 3.3s 即可完全轉化（傳統間歇光催化反應器耗時長達 4h），反應產率和非對映體比（d.r.）與傳統間歇光催化系統相當。
LCW 光催化微反應器藉助超高光強、均勻長距離光照、穩定的反應器溫控和微流控尺度效應，可將反應時間縮短 4300 倍。這是首次將光催化反應時間從幾個小時縮短到幾秒鐘，達到當前報導的最快光催化反應速度。
除了合成反應速度快之外，反應產物或反應物的表徵速度也需要與反應速度相匹配，才能實現真正的高通量篩選。在該研究中進行的環加成反應前後，反應溶液的紫外光譜在 280nm–320nm 區域發生明顯變化，因此將毛細管流動池與 LCW 光催化微反應器耦合，使用紫外-可見譜儀可以線上檢測反應溶液，檢測響應時間為 0.1s。
圖示：自動化超高通量光催化合成和篩選系統的流動歧管（flow manifold）和設定。（A）系統流動歧管示意圖。（B）LCW 光催化微反應器的結構和光分佈。（C）系統照片。（D）iChemFoundry平臺的示意圖。（來源：論文）
利用該系統，研究人員對光催化 [2 + 2] 環加成反應進行了全面的篩選，總共篩選了多達 12,000 個條件，包括光催化劑和底物種類兩個離散變數以及鐳射強度、濃度、流速和光催化劑比例四個連續變數。
系統獲取每個光催化 [2 + 2] 環加成反應資料所需的平均時間僅為 32 秒，這使系統能夠達到每天 2600 個條件的篩選吞吐量，高於迄今為止報導的自動合成和篩選系統的最高吞吐量。
圖示：光催化 [2 + 2] 環加成的高通量條件篩選。（來源：論文）
AI 輔助超高通量光催化合成與篩選
研究人員開發了 AI 輔助吸光度預測方法，利用 AI 方法分析對流和分子擴散效應的影響因素，將相鄰反應溶液相互混合的非穩態資料解耦，預測各自反應溶液對應的穩態吸光度資料。
為了獲得準確的預測結果，使用 10 個基於線性模型、決策樹、神經網路和整合學習原理的迴歸模型，處理大量的非穩態吸光度資料，預測相同反應條件下對應的穩態吸光度資料，從中尋找效能最優的模型。
基於 12,000 個反應條件的海量輸出資料和目標資料，透過測試集的 R^2 和 RMSE 值評估了 10個迴歸模型的效能。
其中，XGB 迴歸模型的預測效能最好，在訓練集和測試集比例為 70:30 的情況下，其 RMSE 最小，為 0.0140，R^2 最大，為 0.991。
圖示：AI 輔助根據非穩態吸光度資料預測穩態吸光度資料，用於光催化 [2 + 2] 環加成的條件篩選。（來源：論文）
結果表明，使用非穩態實驗模式，光催化 [2 + 2] 環加成反應條件的篩選通量從每天 2600 個條件提升到 10,000 個條件/天，這是迄今為止報導的有機合成領域的最高水平。此外，在試劑消耗方面，完成整個篩選實驗只需要每種底物 4.0 mmol，每種光催化劑 0.05 mmol。
為了進一步利用上述 12,000 個資料，研究人員初步探索了 AI 技術應用於智慧化學合成篩選的潛在可能性，利用 XGB 演算法進行了跨底物和跨光催化劑的 AI 輔助產品產量預測。研究結果如下所示。
圖示：AI 輔助跨物種預測。（來源：論文）
未來潛力
在未來充分利用這 12,000 個資料並進一步結合 AI 技術（如貝葉斯最佳化方法）來快速最佳化新產品將具有重要意義。
此外，該系統可進一步改進，以適應不同型別的光催化反應的需求，例如，更換其他波長的光源或嘗試其他型別的反應，如光催化交叉偶聯反應，以擴大其應用範圍。
對於工業生產的光催化反應的放大，該系統在提高光催化底物的濃度方面表現出獨特的潛力。除了有機合成外，該系統的應用未來還可以擴充套件到其他合成領域，例如光誘導材料合成或生物分子合成。