全球首個安全有效新冠疫苗：陳薇院士團隊研製，登上《柳葉刀》
機器之心發表於2020-05-23
新冠疫情仍在全球呈蔓延趨勢，疫苗的研發程式可能直接決定了這場抗疫戰的持續時間，也將對全球經濟、政治產生深刻影響。數小時前，一條振奮人心的訊息出現：中國工程院院士陳薇研究團隊宣佈新冠疫苗研製成果初現，其論文已發表在最新一期醫學頂級期刊《柳葉刀》上。據介紹，該團隊研發的疫苗在一期臨床試驗中耐受性良好且在人體內產生了針對 SARS-Cov-2 的免疫應答。這意味著，該疫苗存在進一步研究的潛力。本試驗是在 108 名健康成年人中進行的開放標籤試驗，在 28 天后顯示出了有希望的結果。不過作者也表示，現在很多疫苗都處在研發或臨床試驗階段，如重組蛋白疫苗、DNA 疫苗等，這些方法各有優缺點，現在斷定哪個更有效還為時過早，該研究只是說明以腺病毒 Ad5 為載體的疫苗值得進一步研究。具體來說，這項研究的最終結果還將在 6 個月內進行評估，仍需要進一步的試驗來確定免疫反應能否有效預防 SARS-CoV-2 感染。陳薇院士組的疫苗研究論文發表在醫學權威期刊《柳葉刀》上。論文連結：https://marlin-prod.literatumonline.com/pb-assets/Lancet/pdfs/S0140673620312083.pdf據論文介紹，全世界範圍內有 100 多種新冠疫苗正在開發過程中，其中至少 8 種已經開始或即將開始臨床試驗。陳薇院士率領的團隊，是其中較早開啟臨床試驗程式的一支，其專家組早在 2 月 29 日就開始接種疫苗，3 月 16 日正式宣佈啟動開展臨床試驗，他們的程式一直引人關注。在幾天前，社交網路中傳出的一張聊天截圖「預告」了這一研究的初步成功：陳薇院士牽頭研發的新冠疫苗屬於免疫重組疫苗，這類疫苗透過遺傳學重組機制生產，分為多種型別。據介紹，陳薇院士團隊擅長重組腺病毒，讓它帶有冠狀病毒、埃博拉病毒的蛋白編碼基因。這條技術路線也叫做腺病毒載體疫苗。用來做疫苗的腺病毒載體顆粒是對人體不致病的病毒。所謂腺病毒載體，好比把腺病毒作為卡車，用以裝載其它病毒的一些部件，即抗原。把重組的腺病毒注射入人體，可以產生針對這些病毒抗原的免疫反應。新型冠狀病毒的刺突糖蛋白（也叫 S 蛋白）是作為抗原首選。科學家們在 2 月份發現，包裹新冠病毒粒子的脂肪膜表面有 S 蛋白，病毒進入人體後會透過 S 蛋白與細胞表面的血管緊張素轉化酶 2（ACE2）進行結合，從而入侵人體細胞。由此可見，S 蛋白是新冠病毒作惡的「兇器」，它也成為了多種疫苗技術路線瞄準的突破口。把載有 S 蛋白的腺病毒載體疫苗注射入人體後，免疫系統會識別出這個抗原，產生抗病毒免疫反應。隨後，如果人體被新冠病毒感染，有記憶的免疫系統會立即將其識別出來，產生能與這個病毒抗原蛋白結合的抗體。這樣一來，S 蛋白就不會與受體 ACE2 結合，病毒也就不能入侵人體細胞。在陳薇等人的論文《Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial》中，研究人員們對研究細節進行了介紹。陳薇團隊在中國武漢進行了以 Ad5 為載體的 COVID-19 疫苗的劑量遞增、單中心、開放標籤、非隨機的 1 期試驗。該團隊將年齡在 18 至 60 歲的健康成年人按順序登記，並分配到三個劑量組（5×10¹⁰、1×10¹¹和 1·5×10¹¹病毒顆粒）中的其中一個接受肌肉注射疫苗。主要結果是接種後 7 天內的不良事件。安全性則在接種疫苗後 28 天進行評估。該團隊使用 ELISA 來檢測特異性抗體，用 SARS-CoV-2 病毒中和試驗和假病毒中和試驗來檢測疫苗接種誘導的中和抗體反應。透過酶聯免疫斑點和流式細胞術分析來評估 T 細胞應答。陳薇團隊在今年 3 月 16 日至 3 月 27 日篩選了 195 名符合條件的志願者。其中，108 名參與者（51% 是男性、49% 是女性，平均年齡 36.3 歲）參與了試驗，分別接受了低、中、高劑量的疫苗（每組 36 人）。所有的參與者都被納入分析。低劑量組的 30 名參與者（83%）在接種疫苗後的 7 天內報告了至少一種不良反應，在中劑量組和高劑量組這一數字分別是 30（83%）和 27（75%）。最常見的注射部位不良反應為疼痛，有 58 例（54%）疫苗接種者出現這種狀況，最常見的系統性不良反應為發熱（50 例 [46%]）、疲勞（47 例 [44%]）、頭痛（42 例 [39%]）和肌肉疼痛（18 例 [17%]）。所有劑量組報告的大多數不良反應的嚴重程度為輕度或中度。接種後 28 天內未發現嚴重不良反應事件。ELISA 抗體和中和抗體在第 14 天顯著增加，並在接種後 28 天達到峰值。特異性 T 細胞應答在接種後第 14 天達到峰值。接種疫苗 28 天時間裡，Ad5 載體 COVID-19 疫苗表現出耐受性和免疫性。健康成年人對 SARS-CoV-2 的體液免疫在接種第 28 天達到峰值，並且從接種第 14 天起即出現快速的特異性 T 細胞響應。這些都意味著有充分的理由對 Ad5 載體 COVID-19 疫苗展開進一步研究。108 名參與者中有 87 名（81%）在接種疫苗後的前 7 天內報告有至少一種不良反應：低劑量組有 30 例（83%），中劑量組有 30 例（83%），高劑量組有 27 例（75%），具體如下表 2 所示：從第 14 天起，三個劑量組內均觀察到對 RBD 的快速結合抗體反應，具體見下表 3：下圖 1 為透過酶聯免疫斑點測定法（ELISpot）得出的特異性 T 細胞響應：圖 1：酶聯免疫斑點檢測 (ELISpot) 中的特異性 T 細胞。（A）：所有參與者在第 0、14 和 28 天分泌干擾素γ（IFNγ）的特異性 T 細胞數量，並透過預置的 Ad5 型腺病毒中和抗體滴度進行分層。（B）：接種後第 14 天和第 28 天，所有參與者中酶聯免疫斑點檢測呈陽性的比例，並透過預置的 Ad5 型腺病毒中和抗體滴度進行分層。圖 2：接種前後，細胞內細胞因子染色的流式細胞儀。陳薇院士是軍事醫學研究院研究員，1966 年出生於浙江蘭溪（屬金華市），1988 年畢業於浙江大學，1991 年自清華大學碩士畢業，同年 4 月特招入伍，1998 年從軍事醫學科學院博士畢業。她在 2015 年晉升少將軍銜，2019 年當選了中國工程院院士，現任軍事科學院軍事醫學研究院生物工程研究所所長、研究員、博士生導師。在新冠疫情爆發後，陳薇率領團隊立即投入到了對抗疫情的工作中。她率領的團隊迅速奔赴武漢一線，為研究病毒快速檢測工具做出了貢獻。隨後，陳薇等人又投入到了新冠疫苗的研發當中。今年 3 月份，曾有一張照片在網上流傳，護士正往陳薇左臂注射針劑，照片配文為：「疫苗第一針，院士先試」、「第一支新冠病毒疫苗，今天注射到陳薇院士左臂。專家組 7 名成員一同注射」。曾有闢謠聲音出現：「這張照片其實是陳薇院士出征武漢一線前在注射提高免疫力的藥物。」但隨後又有多個新冠疫苗志願者證實，陳薇確實接種了疫苗。衝在一線，對於陳薇來說早已不是第一次了。2008 年的汶川大地震，陳薇曾率隊出征，她擔任國家衛生防疫組組長，親赴災區第一線指揮了震後防疫工作，實現了大災之後無大疫的目標。而在疫苗研發方面，陳薇也被認為是世界級的專家。2015 年，陳薇還曾帶領團隊研製出了重組埃博拉疫苗，讓中國自主研製的疫苗首次獲得境外臨床試驗許可。在全球範圍內，其他國家的一些團隊也陸續有試驗結果出現。今日同樣較受關注的另一條新聞報導稱，牛津大學的 COVID-19 疫苗在試驗中未能阻止猴子被新型冠狀病毒感染。https://www.thelancet.com/lancet/article/s0140673620312083https://www.jfdaily.com/news/detail?id=226528 
