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一奈米 (nm) 是一米的十億分之一，而人類一根頭髮的寬度約為 100,000 nm。

如今，人工智慧可以檢測到細胞內小至 20 nm 的重排，即比人類頭髮寬度小 5,000 倍。而這些改變太小太微妙，靠人類僅用傳統方法是無法發現的。

近日，南方醫科大學和西班牙巴塞羅那科學技術研究所的研究團隊，開發了一種細胞核人工智慧（AINU）工具，可以在奈米級解析度下識別特定的細胞核特徵。它可以區分癌細胞和正常細胞，並檢測出細胞內病毒感染的早期階段。

論文共同一作、南方醫科大學廣東省人民醫院 (GDPH) 研究員 Limei Zhong 說道：「研究人員可以利用這項技術觀察病毒進入人體後如何立即影響細胞，這有助於開發更好的治療方法和疫苗。在醫院和診所，AINU 可用於從簡單的血液或組織樣本快速診斷感染，使診斷過程更快、更準確。」

相關研究以「A deep learning method that identifies cellular heterogeneity using nanoscale nuclear features」為題，發表在《Nature Machine Intelligence》上。

奈米級解析度顯微鏡

細胞表型異質性是許多生物功能的關鍵決定因素，瞭解其起源仍然是一項艱鉅的挑戰。這種異質性通常反映了染色質結構的變化，受病毒感染和癌症等因素的影響，這些因素極大地重塑了細胞景觀。

單分子定位顯微鏡 (SMLM) ，特別是隨機光學重建顯微鏡 (STORM)，可以確定細胞中染色質纖維的奈米級排列。當前分析單分子空間分佈的方法（例如聚類演算法）在提取核位置及其區域性密度方面非常有效。然而，目前尚不清楚如何利用這些分子的空間分佈和密度來識別細胞狀態。

卷積神經網路 (CNN) 已廣泛用於各種醫療保健成像領域。深度學習 (DL) 模型已用於對全細胞影像進行分類並使用衍射極限顯微鏡進行跟蹤。此外，超解析度 (SR) 顯微鏡還用於提高資料採集過程中的定位精度和語義分割，但目前尚未使用 SMLM 影像根據亞細胞結構對細胞進行分類。

分子水平的「面部識別」

用臉解鎖智慧手機，或自動駕駛汽車透過識別道路上的物體來理解和導航環境等，都利用了卷積神經網路。

在醫學領域，卷積神經網路被用來分析醫學影像，如乳房 X 光片或 CT 掃描等，並識別人眼可能遺漏的癌症跡象。它們還可以幫助醫生檢測 MRI 掃描或 X 射線影像中的異常，從而幫助醫生更快、更準確地做出診斷。

AINU 是一種卷積神經網路，是一種專門用於分析影像等視覺資料的 AI。可以使用來自核特徵成像的最少訓練資料有效地訓練 CNN 架構。

AINU 可掃描高解析度細胞影像，這些影像是透過 STORM 獲得的，該技術可以捕捉到比普通顯微鏡更精細的細節。高畫質快照可以顯示奈米級解析度的結構。

「這些影像的解析度，足以讓我們的 AI 以驚人的準確度識別特定的模式和差異，包括細胞內 DNA 排列方式的變化，從而可以幫助我們很快發現其變化。我認為，有一天，這類資訊可以為醫生贏得寶貴的時間來監測疾病、個性化治療和改善患者預後，」該研究的共同通訊作者、西班牙巴塞羅那科學技術研究所 Pia Cosma 教授說道。

為了選擇用於識別體細胞和人類誘導多能幹細胞（hiPSC）的最佳 CNN 架構及其超引數，研究人員比較了 11 種不同的 CNN 架構，最終，DenseNet-121 在識別體細胞和 hiPSC 方面表現最佳，平均驗證準確率為 92.26，平均損失為 0.292，將其用於後續分析。

選擇基於模型在總共 349 個核雙色 STORM 影像上的效能，這些影像是核小體核心組蛋白 H3 和 Pol II。所選分子的熒光團是從不同體細胞型別的人類體細胞和 hiPSC 中收集的，並渲染成相對於原始相機幀放大 10 倍的影像。

AINU 在分子水平上檢測和分析細胞內的微小結構。研究人員透過向模型輸入不同狀態下不同型別細胞的細胞核的奈米級解析度影像來訓練模型。該模型透過分析細胞核成分在三維空間中的分佈和排列方式，學會了識別細胞中的特定模式。

例如，與正常細胞相比，癌細胞的細胞核結構有明顯的變化，例如其 DNA 的組織方式或細胞核內酶的分佈發生了改變。經過訓練後，AINU 可以分析細胞核的新影像，並僅根據這些特徵將其歸類為癌症或正常細胞。

AINU 可以根據超解析度顯微鏡影像中核心組蛋白 H3、RNA 聚合酶 II 或 DNA 的空間排列來區分不同的細胞狀態。僅使用少量影像作為訓練資料，AINU 經過適當的再訓練後，可以正確識別人類體細胞、人類誘導多能幹細胞、被1 型單純皰疹病毒（HSV-1）感染的人類細胞和癌細胞。

最後，可解釋的 AI 揭示了核仁內的 Pol II 定位是 AINU 識別 hiPSC 的關鍵特徵。

影像的奈米級解析度，使 AI 能夠在細胞被 HSV-1 感染後一小時內檢測到細胞核的變化。該模型可以透過發現 DNA 緊密程度的細微差異來檢測病毒的存在，當病毒開始改變細胞核結構時就會發生這種情況。

「我們的方法可以在感染開始後很快檢測到被病毒感染的細胞。通常，醫生需要一段時間才能發現感染，他們依賴於可見的症狀或身體的較大變化。但使用 AINU，我們可以立即看到細胞核的微小變化，」該研究的共同通訊作者、巴斯克大學（University of the Basque Country） Ignacio Arganda-Carreras 說。

為臨床準備奠定基礎

研究人員必須克服一些重要的限制，才能在臨床環境中測試或部署該技術。例如，STORM 影像只能使用在生物醫學研究實驗室中的專用裝置來拍攝。另一個限制是 STORM 成像通常一次只分析幾個細胞。

「在 STORM 成像領域取得許多進展，這意味著顯微鏡可能很快就會出現在較小或不太專業的實驗室中，最終甚至會出現在診所中。可訪問性和吞吐量的限制，比我們之前想象的更容易解決，我們希望很快開展臨床前實驗，」Cosma 博士說。

儘管臨床效益可能還需要數年時間，但預計 AINU 將在短期內加速科學研究。研究人員發現，該技術可以非常精確地識別幹細胞。幹細胞可以發育成體內任何型別的細胞，這種能力被稱為多能性。多能細胞（Pluripotent cells）在幫助修復或替換受損組織方面的具有很大潛力。

AINU 可以使檢測多能細胞的過程更快、更準確，有助於使幹細胞療法更安全、更有效。

「目前檢測高質量幹細胞的方法依賴於動物試驗。然而，我們的 AI 模型只需要一個用特定標記染色的樣本，這些標記可以突出關鍵的核特徵。它不僅更簡單、更快捷，還可以加速幹細胞研究，同時有助於減少動物在科學中的使用。」論文一作、巴塞羅那科學技術研究所研究員 Davide Carnevali 說。