“疼痛欲絕” 的經歷想必每個人都經歷過，這時候吃止痛藥往往成為大多數人的選擇。
然而現有神經鎮痛藥的副作用使得其臨床應用有諸多限制，因此如何開發有效的鎮痛藥替代物成為目前新藥開發的熱點問題。
近日，大連理工大學解兆謙教授課題組與與美國西北大學和俄勒岡大學的研究人員合作開發了一種生物可吸收的柔性微流控裝置，有望作為鎮痛類藥物替代品。並以《Soft, bioresorbable coolers for reversible conduction block of peripheral nerves》為題發表在國際著名期刊 Science 上。
疼痛是臨床上最常見的症狀之一。而阿片類藥物（Opioid）在緩解中度至重度疼痛療效非常顯著，但較大的副作用（如免疫抑制、神經失調和抑鬱症等）又限制了其使用範圍 [1]。此外，具有較大的成癮性和過量產生死亡都使得阿片類藥物亟需一個良好的替代品。
在所有阿片類藥物替代品中，一些植入式電子器械可以通過聲、光、電、熱或機械等方式對區域性神經傳導進行阻礙從而達到替代阿片類藥物的作用。這種替代方式可以有效避免阿片類藥物與其他神經鎮痛類藥物的副作用，具有良好的應用前景。
溫度對我們機體的生物學活動至關重要。神經組織中的代謝和電訊號傳遞都表現出一定的溫度依賴性。對周圍神經的區域性冷卻可以顯著降低神經訊號的傳導速度和強度。哺乳動物神經衝動傳遞過程的訊號阻斷通常發生在 15℃以下。因此，採用區域性冷卻的方式對神經衝動進行阻礙具有良好的應用前景，具有快速可逆、且不會成癮等優點。
然而區域性冷卻阻斷神經衝動的方法需要對溫度進行精確的控制，並最大限度減少因為低溫而產生的組織損傷。而以往的冷卻神經方法都依賴於外部負責的設施條件，限制冷卻神經方法的應用。
在這項研究中，研究人員採用區域性冷卻的方式對神經產生可逆性阻滯，從而達到止疼效果，並避免阿片類藥物及其他鎮痛藥物的副作用。
Fig.1 Soft, bioresorbable, evaporative microfluidic coolers for an on-demand nerve block.
研究人員開發的這種柔軟、可吸收的周圍神經冷卻微流控裝置可以在有限時間內對患者進行可逆性止痛。該裝置由微流控裝置和電子系統組成，可以在冷卻神經的同時精確測量周圍神經溫度。同時微流控系統的彈性特點配合外部蛇形電路為神經提供了緊密的機械和溫度介面，且無需縫合。經過 75℃下的耐性檢測，該裝置所用材料可在 20 天內大部分溶解，50 天后完全消除。
Fig.2 Evaporative microfluidic cooling and temperature sensing system.
在這個裝置中，主要採用聚檸檬酸辛二醇作為微流控系統主體、其具有良好的降解速率和生物相容性。使用液體冷卻劑全氟戊烷（PFP）和乾燥 N2 作為冷卻核心，通過將兩者混合輸入蛇形蒸發裝置後，全氟戊烷在室溫（28-30 ℃）蒸發對周圍神經進行冷卻，可在 2 分鐘內將室溫將至 – 20℃。同時，蛇形裝置外的鎂線可以作為溫度感測器對神經溫度進行實時精準測量，保證治療效果，防止低溫損傷組織。
Fig.3 In vitro studies of nerve-cooling efficacy.
為了對神經冷卻效果進行精準測量。研究人員利用水凝膠在 37 °C 條件下進行了體外實驗。結果表明該裝置可在 5 分鐘內將溫度從 37°C 降至 3°C。而對模板神經進行血液灌注提供熱源後，神經溫度從 3.5°C 升高至 5.5°C。而在連續 21 天的連續冷卻執行中，該裝置的溫度標準差為 0.6 °C，表明該裝置具有較好的冷卻穩定性。
Fig.4 Cooling localization.
此外，研究人員還利用結構力學、傳熱學模擬分析等方法確認該裝置無需絕緣層即可將冷卻效果定位到預定義位置，可以實現精確的冷卻效果。
Fig.5 Cooling-induced nerve block and analgesia.
最後，研究人員使用神經性疼痛大鼠模型進行了效果驗證。結果表明該裝置可以在 8 分鐘內從 31 °C 降至 5°C，有效抑制了疼痛的產生，並能在溫度恢復後保持正常的神經活動。此外，該設定在動物體內 6 個月仍內保持良好的神經接觸能力。
綜上，該裝置使用需要以下三個條件：
1) 異常神經訊號的解剖區域明確；
2）攜帶異常神經訊號的神經已經被隔離；
3）臨床手術後需使用鎮痛類藥物。
而截肢、神經移植和脊柱減壓手術等三個臨床應用都符合上述三個條件，因此可以直接將該裝置進行應用。在裝置使用過程中，首先在目標神經周圍植入可生物吸收的冷卻器，然而通過冷卻周圍神經來可逆消除神經衝動產生的疼痛訊號。該裝置採用水溶性材料，在傷口癒合過程中會自然溶解，從而無需額外的手術操作。這種裝置具有生物可吸收感測器的特點，可以用來監測和加速傷口癒合，具有良好的發展前景。
從這項研究中，我們可以看出電子醫療器械在神經藥物替代物方面的優勢，為今後藥物開發提供了新的思路。
參考文獻：
1.Rosoff, D. B. (2020). Prescription Opioid Use and Risk for Major Depressive Disorder and Anxiety and Stress-Related Disorders. JAMA Psychiatry.
2.Reeder et al. “Soft, bioresorbable coolers for reversible conduction block of peripheral nerves.” Science 377.6601 (2022): 109-115.
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