談到減肥，幾乎所有人都知道要“管住嘴、邁開腿”，即一邊堅持鍛鍊、一邊控制飲食，才能真正達到控制體重的目標。近期有研究者發現，運動不僅能消耗熱量，還能使機體產生一種抑制食慾代謝的分子，導致熱量攝入減少。“邁開腿”還能幫忙“管住嘴”，運動對減肥的益處比想象中的還要大！
2022年6月15日，來自史丹佛大學醫學院的Jonathan Z. Long團隊和貝勒醫學院的Yong Xu團隊及合作者在Nature雜誌上發表長文，發現劇烈運動後的小鼠、賽馬和人類血液中存在一種名為N-乳酸–苯丙氨酸（N-lactoyl-phenylalanine, Lac-Phe）的代謝產物分子，該分子在運動時產生，能夠有效抑制食慾和肥胖。這項研究有助於我們對運動和飢餓之間相互作用的生理過程的理解，為心血管代謝性疾病的治療帶來新的可能。
為了全面、無偏倚地測量運動誘導的迴圈代謝物，研究小組採用了小鼠和賽馬兩種動物模型，在其劇烈運跑動直至精疲力竭後對收集血漿進行了靶向和非靶向代謝組學分析。資料分析發現，小鼠血漿中的Lac-Phe水平在運動後立即顯著升高，並在運動1小時後恢復到基線水平。小鼠和賽馬劇烈跑動後，血漿中乳糖氨基酸、乳酸和疏水氨基酸的共軛物增加最為顯著。結合全部資料，該研究認為在兩種劇烈運動動物模型中，Lac-Phe是增加最顯著的迴圈代謝物。
小鼠和賽馬劇烈跑動後血漿中Lac-Phe水平顯著升高
為了深入探索Lac-Phe對能量平衡的作用，研究者試圖利用高脂肪飲食誘導的肥胖（DIO）小鼠探究Lac-Phe的代謝和行為效應。資料顯示，與對照組小鼠相比，DIO小鼠在連續注射Lac-Phe10天后出現累積攝食量減少、脂肪減少和體重下降，同時還表現出葡萄糖穩態改善。而單獨使用乳酸或苯丙氨酸不會產生這些變化。
Lac-Phe抑制食物攝入和肥胖，改善葡萄糖穩態
研究者還證實了此前的一項發現，即Lac-Phe是由肌肽二肽酶2 （CNDP2）產生。利用基因工程技術敲除DIO小鼠的CNDP2後， 運動將不再導致Lac-Phe的水平升高，對小鼠的食慾抑制、體重減輕的作用也不再出現。進一步的實驗發現，CNDP2產生的Lac-Phe取決於乳酸的可用性，這與運動產生代謝物的事實是一致的。因此，CNDP2介導的Lac-Phe的產生是一個運動依賴的過程，即只有在運動的情況下才能促進CNDP2合成Lac-Phe，導致餵養高脂肪食物的小鼠的體重減輕。
這些發現為Lac-Phe的產生、食慾抑制和體脂減少之間的關係提供了線索。然而，神經迴路影響食慾的機制複雜，包括：維持正常身體功能的能量感知系統、飽腹迴路對生理壓力高度敏感性以及獎賞驅動的食慾通路等。Lac-Phe與控制進食行為的神經元之間直接或間接的潛在相互作用或許影響了這些通路，但具體途徑尚不清楚。研究小組此前還發現，CNDP2在小鼠的多種細胞型別中表達，尤其是在器官上的免疫細胞和上皮細胞中表達水平很高，但仍然需要進一步的研究確定哪些型別的細胞負責由運動誘導的Lac-Phe生物合成。
值得一提的是，Lac-Phe並不是運動產生的唯一抑制食慾的分子。生長分化因子15、酪氨酸肽和胰高血糖素樣肽-1也會抑制食物的攝入，且在鍛鍊後含量增加。這些分子還具有其他代謝功能，影響能量消耗、胰島素敏感性和血糖水平。本研究發現長期給予Lac-Phe可改善DIO小鼠組織從血液中攝取葡萄糖的能力。展望未來，評估Lac-Phe是否直接影響組織對葡萄糖的吸收很有意義，表明Lac-Phe除了抑制食慾之外，還可能參與運動過程中營養物質的代謝和利用。
本文通訊作者之一、史丹佛大學教授Yong Xu說，“我們下一步的工作是找到更多關於Lac-Phe在身體（包括大腦）中如何調節其生物學效應的細節，我們的目標是瞭解這種運動調節機制以進行治療干預”。作者進一步總結道，“這些資料識別了一種保守的運動誘導代謝物Lac-Phe，可以控制食物攝入並影響全身能量平衡。未來的工作將揭示Lac-Phe在大腦中作用的下游分子和細胞介質，這可能有助於提供新的治療機會，以闡明體力活動對人類健康的代謝益處”。
參考資料
1.Li, V.L., He, Y., Contrepois, K. et al. An exercise-inducible metabolite that suppresses feeding and obesity. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04828-5.