西湖大學「新冠」研究登上Science封面，揭祕病毒進入人體那一刻
機器之心發表於2020-03-27
截止今天上午 11 點，全球新冠病毒感染人數已經超過 52.6 萬人，其中美國確診病例達 83,066 人，累積超過中國。快速發展的疫情讓人們尋找特效藥物的需求變得愈發緊迫。西湖大學的研究或許可為全球對抗疫情的努力貢獻力量。嚴重急性呼吸道綜合症冠狀病毒（SARS-CoV-2）是一種 RNA 病毒，可導致嚴重的呼吸道綜合症，由此導致的 2019 年冠狀病毒疾病暴發（COVID-19）已成為一種嚴重流行病。之前的研究已經得出，SARS-CoV-2 的基因組與非典 SRAS 病毒具有約 80％的同一性，與蝙蝠冠狀病毒 BatCoV RaTG13 約 96％相同。但是，新型冠狀病毒是如何侵入人體的？在侵染人體的一刻又發生了什麼？此前，西湖大學周強實驗室在論文《Structural basis for the recognition of the SARS-CoV-2 by full-length human ACE2》中，首次公開了新型冠狀病毒表面 S 蛋白受體結合結構域與細胞表面受體 ACE2 全長蛋白複合物的三維結構，展示了新冠病毒侵染人體細胞的詳細過程。隨著新冠肺炎在全球範圍內逐漸呈現大流行趨勢，這一研究內容對新冠肺炎的精準診斷及治療起到了重要的推動作用。剛剛，這項成果登上了最新一期《Science》雜誌的封面。這篇論文最早於 2 月 21 日釋出在預印本平臺 bioRxiv，3 月 4 日被《Science》雜誌正式接收。論文連結：https://science.sciencemag.org/content/367/6485/1444在關於新冠病毒的報導中，ACE2 受體蛋白是一個出鏡率很高的詞，西湖大學特聘研究員陶亮將其比喻成新冠病毒進入人體的「門把手」，其重要性可見一斑。ACE2 也稱為 ACEH，稱為血管緊張素轉化酶 2，具有調節血壓、體液平衡等作用，在肺、心臟、腎臟和腸道廣泛存在。我們在中學的時候就已經學過，病毒是一種無法獨立存活的微生物，必須依賴宿主細胞提供其生存、繁殖所需的條件。因此，病毒必須「設法」侵入宿主細胞。對於新冠病毒來說，其核心任務就是侵入人體細胞。從結構上來說，病毒由一個核酸長鏈（DNA 或 RNA）和蛋白質外殼構成。在感染宿主細胞的過程中，病毒表面的蛋白會與人體表面的受體結合，就像一隻手抓住了門把手。而在新冠病毒中，「這隻手」就是病毒表面的 S 蛋白，它的目標就是抓住「門把手」ACE2 受體。S 蛋白全稱為 spike glycoprotein（刺突糖蛋白），位於新冠病毒最外層，像一個個突起的「皇冠」。那麼 S 蛋白是如何抓住 ACE2 受體的呢？這個問題對於尋求新冠病毒的治療方法非常重要。如果能詳細瞭解這一過程，我們就能想辦法對其進行干預，阻斷新冠病毒進入人體的過程。在周強團隊的不懈努力下，我們得以洞悉新冠病毒 S 蛋白與 ACE2 的高解析度三維空間結構。下圖為其受體結合區域的複合物結構圖。下圖為 RBD（receptor binding domain）和 ACE2 的相互作用示意圖。與 SARS 類似，新冠病毒 S 蛋白的 RBD 像一座橋一樣橫跨在 ACE2 表面，緊緊抓住 ACE2。這也就是新冠病毒得以在人體內長驅直入的關鍵所在。新冠病毒 S 蛋白受體結合結構與 SARS 病毒相似度可達 82%，但新冠病毒 S 蛋白的一部分氨基酸殘基發生了較大改變，至於這些改變導致的病毒與受體結合能力以及傳染性的變化，有待進一步研究驗證。「S 蛋白與其受體的相互作用是病毒傳播的重要決定因素之一。因此，觀察 S 蛋白受體結合結構域的序列及對應結構在病毒跨物種傳播過程中、傳播後的變化，對我們瞭解確認傳播機制、預測傳播能力來說是一條有效路徑。」加州大學洛杉磯分校分子與醫學藥理學、生物工程特聘教授孫仁如是說。周強團隊的這一研究，有助於我們進一步理解新冠病毒的入侵機制，為今後對新冠病毒的防疫、防治以及藥物抗體的研製提供重要科學依據。周強團隊表示，此次對複合物結構的解析屬於基礎研究領域的突破，與抗疫藥物的研發沒有必然聯絡。不過要是理解了蛋白質的結構，它的性質與功能也就差不多能理解了。在這篇 Science 論文中，研究者解析了新冠病毒 S 蛋白、ACE2 之間的相互作用及結構，這表示它為後續靶向藥物研究提供了更多資訊，是非常好的基礎研究。
抗體是鑑別與中和人體外來物質的大型 Y 型蛋白質。當抗原是新冠病毒時，很可能，抗體上的抗原結合點就是親和 S 蛋白的結合劑。這是針對藥物研發的啟發，因為該研究是一種基礎性的成果，它同樣能作為進一步研究的基礎。例如計算生物學家能在這項 Science 研究的基礎上構建不同的模型，判斷什麼樣的突變可能會進一步提高 S 蛋白與 ACE2 之間相互作用。並以此為突破口，設計針對 S 蛋白或者 ACE2 蛋白的藥物和抗體，或者設計另一種小分子來破壞他們之間的相互作用。總之，這一項 Science 研究揭示了 ACE2 的高解析度結構，以及 S 蛋白與 ACE2 之間的相互作用結構。如果我們能設計出對冠狀病毒 ACE2 或 S 蛋白具有親和力的結合劑，那麼可以促進構建「誘餌」配體或者中和抗體的發展，在病毒開啟細胞之前，拿走它的開門鑰匙。儘管並非直接影響，但這篇 Science 研究確實非常有助於探索如何抑制病毒的感染。
左為鄢仁鴻，右為周強。圖源：西湖大學 WestlakeUniversity。這項研究的作者共六位，西湖大學生命科學學院研究員周強為通訊作者，西湖大學生命科學學院博士後鄢仁鴻為第一作者。周強在 2012 年獲得清華大學博士學位，2015 年博士後出站後在清華大學醫學院顏寧教授課題組任副研究員，2019 年加盟西湖大學，長期從事冷凍電鏡單顆粒技術的學習和研究，曾參與合作解析了多個重要生物大分子複合物或者膜蛋白的結構，主要工作包括 SNAP-SNARE 複合物，炎症體複合物，Niemann-Pick C1 (NPC1) 蛋白，真核電壓門控鈉離子通道等。其中真核電壓門控鈉離子通道結合門控調節毒素 Dc1a 以及河豚毒素的解析度達到了 2.6 埃，是目前已發表的冷凍電鏡單顆粒技術解析的膜蛋白結構的最高解析度。鄢仁鴻在清華大學獲得博士學位，此前曾在清華大學生命學院施一公研究組參與病原微生物及癌細胞抗酸系統膜轉運蛋白等相關研究。此前，周強團隊一直從事人源氨基酸轉運蛋白的研究，這是一類專門負責在人體內運輸氨基酸的蛋白質。這一過程中，他們圈定了一批重要的蛋白質為研究物件，其中就有 ACE2。基於此前在這一領域的積累，在疫情爆發後，實驗室迅速展開新型冠狀病毒與全長 ACE2 結構解析相關研究，復現了新型冠狀病毒侵染人體的過程，並選擇將研究成果第一時間向社會公佈。https://www.westlake.edu.cn/info/1017/4362.htm 
