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隨著單細胞空間組學技術的快速發展，科研人員可以在單細胞解析度水平上系統探索組織中細胞狀態、功能和相互作用。
然而，如何從這些海量的空間組學資料中精確識別和表徵細胞生態位（cell niche）仍是一個重大挑戰。
近日，浙江大學藥學院團隊開發了一個名為 scNiche 的計算框架，可以從單細胞解析度的空間組學資料中有效識別和表徵細胞生態位。
該研究以「Identification and characterization of cell niches in tissue from spatial omics data at single-cell resolution」為題，發表於 2025 年 2 月 16 日的《Nature Communications》。
研究背景
當前空間組學技術雖能獲取單細胞解析度的分子圖譜，但現有計算方法多基於同質性假設，難以捕捉細胞微環境中的異質性特徵。
傳統方法如 HMRF 和 BayesSpace 採用 Potts 模型強制鄰近細胞共享相同標籤，這種簡化處理導致腫瘤-免疫介面等複雜微環境識別困難。BASS 等改進方法雖引入層次模型，但在多樣本整合和大規模資料處理上仍顯不足。
研究團隊發現，細胞自身分子特徵、鄰域分子特徵和細胞組成特徵這三個視角的資訊互補性，為克服現有方法的不足提供了新思路。
scNiche框架的三維解析
scNiche 框架採用了獨特的設計理念，將細胞本身及其微環境的各種特徵統一定義為細胞的不同「視角」特徵。具體來說，scNiche 預設在預定義的 k-nearest neighbors 範圍內提取三類特徵：細胞的分子表達譜、其鄰域的分子表達譜以及鄰域的細胞組成。
與之前大多數深度學習方法不同，scNiche 首先為不同視角的特徵構建獨立的圖網絡，然後利用圖神經網路將這些多視角特徵整合成一個有意義的聯合表示。
這種模型架構包含三個關鍵元件：多圖自編碼器（M-GAE）、圖融合網路（GFN）和多檢視互資訊最大化（MMIM）模組。
M-GAE 模型基於圖卷積網路（GCN）構建，透過檢視特定的 GCN 編碼器層編碼多檢視資料的互補資訊，GFN 捕獲不同檢視圖之間的關係並生成包含所有檢視全域性節點關係的一致性圖。
MMIM 模組透過提升任意視角中相鄰樣本表示之間的相似性來引導更適合聚類的聯合表示學習。該模組採用了基於 Shannon 熵的互資訊度量方法，透過最大化樣本與其近鄰的互資訊來增強模型對細胞微環境結構的識別能力。
效能驗證
scNiche 的擴充套件性透過包含 3,698,530 個細胞的小鼠全腦 MERFISH 資料集得到驗證。
得益於其創新的 subgraph-based batch training strategy（透過隨機取樣構建子圖進行分批次訓練），該方法能夠準確識別包括丘腦-紋狀體邊界在內的不同腦區結構。
在基準測試中，scNiche 在空間蛋白質組學資料集（CODEX、IMC）和空間轉錄組資料集（STARmap、MERFISH）上均實現了最高的 adjusted Rand index (ARI) 和 macro-F1 分數，顯著優於現有方法。
在 10X Visium 資料分析中，即使用 Cell2location 的反摺積結果替代原始細胞組成特徵，模型仍保持較好的表現。
在基因表達隨機歸零的魯棒性測試中，scNiche 在低 dropout 率時表現相對穩定，但當 dropout 率較高時，所有方法（包括 scNiche）的效能都會顯著下降。
圖示：小鼠全腦 MERFISH 資料集的效能評估。（來源：論文）
臨床應用
在 19 例混合型與 15 例區室化三陰性乳腺癌樣本中，scNiche 揭示了獨特的免疫微地理特徵。
Niche 6 中巨噬細胞高表達 CD11b（p=0.011）和 PD-L1（p=0.016）等免疫調節蛋白，形成免疫抑制微環境；而 Niche 12 中的巨噬細胞呈現出與腫瘤細胞的高度共定位特徵（proportion=0.67, p=0.002）。
研究發現 Keratin+ 腫瘤細胞在 Niche 5 與 Niche 11 呈現差異化分佈：前者 CK17 表達顯著高於後者（p=0.014），且特異性富集於不同患者群體，這為個體化治療提供了潛在靶點。
圖示：乳腺癌微環境解析。（來源：論文）
在肝損傷研究中，scNiche 發現與正常肝臟門靜脈周圍區域（Niche 1）相比，肝損傷組織中的 Niche 10 顯著上調了多個抗氧化基因（如 Gpx3、Gsta1、Gsta2、Gsto1）以及組織纖維化相關基因（如 Ctsl、Ctsb 等 cathepsins 編碼基因），揭示了肝損傷微環境的適應性分子特徵。
圖示：疾病特異性肝損傷的微環境。（來源：論文）
未來展望
scNiche 透過創新的多視角融合架構，在保持單細胞解析度的同時，實現了跨樣本、跨條件的微環境對比分析。其在肝損傷研究中揭示的 zonation 模式重構現象，為器官纖維化機制研究提供了新視角。
但需注意，對於低解析度的空間轉錄組資料，微環境解析精度可能受限。未來研究方向包括：整合組織學影像特徵以提升空間解析度、結合單細胞空間對映（如 Tangram、CytoSPACE）或重建技術擴充套件應用場景，以及開發統一的空間多組學資料解析框架。