膽汁酸中的石膽酸與TULP3 結合，可啟用sirtuins 和 AMPK，延緩衰老！ 膽汁酸這種分子在較高劑量下雖然會產生毒性，但可能會啟用 sirtuin 抗衰訊號。
在《自然》雜誌上，中國科學院和廈門大學已經發現了一種這樣的熱量限制模擬物：一種叫做石膽酸（LCA）的膽汁酸。
- Qu 等人發表的這篇論文（2024，DOI：10.1038/s41586-024-08329-5）表明：單獨使用石膽酸 (LCA) 即可重現小鼠卡路里限制 (CR) 的效果，包括 AMPK 啟用、肌肉再生以及握力和跑步能力增強。LCA 還可以改善線蟲和蒼蠅的健康和延長其壽命.
- 他們發表的第二篇論文證明：LCA透過TULP3-sirtuin-AMPK途徑再現了CR的益處，該途徑需要直接啟用SIRT1...
什麼是膽汁酸？
膽汁酸是膽汁的主要成分之一，它們在人體脂肪代謝中起著重要作用，包括乳化脂肪、促進脂肪消化和吸收等。
膽汁酸按其來源可分為初級膽汁酸和次級膽汁酸：
- 初級膽汁酸是在肝臟中以膽固醇為原料直接合成的，
- 而次級膽汁酸是初級膽汁酸在腸道中受細菌作用，進行7-α脫羥作用生成的，包括脫氧膽酸和石膽酸
石膽酸（Lithocholic acid, LCA）是一種次級膽汁酸，它是由膽固醇在肝臟中經過一系列酶促反應轉化而來的。石膽酸在膽汁酸的腸肝迴圈中，主要以遊離型存在，因此大部分不被吸收而排出。
LCA 啟用 AMPK ：
多年來，研究人員積累了強有力的證據，證明熱量限制可以延長實驗動物的壽命。不幸的是，將這些益處擴充套件到人類卻很困難，部分原因是大多數人難以堅持所需的限制性飲食。
人類和其他生物體會製造膽汁酸來幫助溶解脂肪，便於消化。但一旦膽汁酸分泌到腸道中，這些分子就會受到二次代謝的影響。細菌中的酶會根據自己的目的對宿主膽汁酸進行化學改造，產生研究人員才剛剛開始瞭解的千變萬化的修飾和結合。
石膽酸就是這樣一種次級代謝物，由腸道細菌利用宿主產生的膽汁酸製成。但 LCA 可能帶來健康益處的想法讓一些胃腸病學家感到驚訝，他們更習慣於將 LCA 視為一種不尋常的內生分子（代謝物）的例子，同時也是一種毒素。
埃默裡大學研究膽汁酸代謝的保羅·道森 (Paul Dawson) 認為，膽汁酸是“小分子內生菌中的絕地武士。它們具有強大的力量，無論是善是惡。”
研究人員通常認為 LCA 屬於不良物質，因為高劑量會導致肝損傷。事實上，一些胃腸病學家用它來誘發動物模型的肝損傷，以便研究保護性治療方法。但他表示，人們越來越多地發現，在低濃度下，LCA 的生物學效應與其內毒素活性無關。
過去的研究表明，低熱量飲食的小鼠肌肉中一種名為 AMPK 的蛋白質活性更高，肌肉萎縮的跡象更少。在培養細胞中，禁食小鼠的血清可以啟用 AMPK。
AMPK 在葡萄糖水平降低時會自然啟用，它對於抗衰老非常重要，因為它可以調節各種細胞過程，包括炎症和神經退行性。
在不禁食的情況下啟用它會導致假飢餓狀態。
在研究中，科學家從接受了四個月熱量限制的老鼠身上提取血清，並將其注入未接受飲食限制的老鼠體內。
- 血清可啟用肝臟和肌肉中的 AMPK，使小鼠的平均壽命持續增加（但並不具有統計學意義）。
- 血清中的 LCA 濃度遠低於會引起 DNA 損傷或腫瘤發展等有害影響的水平，但仍能有效啟用 AMPK。
- 還將 LCA 施用於線蟲和果蠅（這兩種動物都不能自然合成酸），結果發現 LCA 能夠啟用 AMPK，延長動物壽命，並顯著延長動物的健康時間。
結果表明，研究人員一旦施用 LCA 就能夠傳遞其訊號效應：
- LCA使線蟲的平均壽命從22天延長至27天，
- 而對於蒼蠅來說，它使雄性的壽命從47天延長至52天，雌性的壽命從52天延長至56天。
在這項新研究中，作者確定了數百種在熱量限制期間小鼠血清中發生顯著變化的代謝物。透過對血清進行透析、熱滅活和脂質提取，然後測試 AMPK 啟用情況，研究人員列出了可能涉及的約 340 種極性代謝物的候選清單。透過用大多數這些化合物處理培養細胞，研究小組確定 LCA 是 AMPK啟用的一個驅動因素。
飲用水中含有低水平 LCA 和環糊精載體的小鼠也表現出更高的 AMPK 活性，並且這種治療似乎延長了一些健康衰老的標誌，如握力和長跑能力。作者表示，這些變化表明 LCA 升高可能是限制卡路里攝入的小鼠享受的一些健康益處背後的原因。
但該研究的作者發現，雖然這種化合物可以延長果蠅和線蟲的壽命，但它對小鼠壽命的影響並不具有統計學意義。這一發現說明還缺少其他成分影響。
LCA 如何啟用 AMPK
- 同一作者在另一篇探討 LCA 如何啟用 AMPK 的論文中（Nature 2024，DOI：10.1038/s41586-024-08348-2）稱：該分子的活性取決於來自 sirtuins 的訊號傳導。
- 其他另外一篇文章（2024，DOI：10.1038/s41586-024-08329-5）發現了一種與 LCA 結合並啟用 sirtuins 的蛋白質，從而啟動了一條訊號通路，當葡萄糖供應不足時，該通路也會啟動 AMPK。
sirtuins 是一個酶家族，研究人員長期以來一直將其與衰老聯絡起來，但一直難以確定。
結合兩篇論文推斷：
- 這種名為LCA的膽汁酸介導了低熱量飲食對健康和延緩衰老的益處
- LCA也可能是白藜蘆醇這種植物提取物能夠模擬熱量限制的內源性SIRT1啟用劑。
更有趣的是：
- 20 年前，SIRT1 被證明能被白藜蘆醇直接啟用，白藜蘆醇是紅葡萄酒中的一種化學物質，能延長模式生物的壽命...
- 2010 年代，一種分子可以啟用 sirtuins 的觀點引起了極大爭議，並導致藥物開發計劃夭折。最終，隨著晶體結構和啟用機制的破解
- SIRT1 啟用在 2013-2015 年得到了證實。現在有數十種
這兩篇論文有很多意義：
- 由於產生 LCA 需要某些腸道細菌（梭狀芽孢桿菌/乳酸桿菌），限制卡路里可帶來的好處：糞便移植可延長壽命。
- 口服抗生素以及切除膽囊和闌尾（後者是人體的腸道微生物庫）可能對新陳代謝產生長期影響的問題...
- 如果這個新模型成立，可利用基於膽汁酸的分子來治療疾病。
在《自然》雜誌的一篇評論中，研究衰老的哈佛醫學院生物學家大衛辛克萊David Sinclair 認為：
- 這些發現可以作為將熱量攝入與年齡相關衰老聯絡起來的里程碑而被銘記。
關於毒性副作用：
通訊作者 Sheng-Cai Lin 指出 ：
- LCA 似乎透過與著名藥物二甲雙胍相同的途徑發揮作用，由於我們觀察到了 LCA 的所有有益健康作用，雖然它有毒性，但不擔心它會對肝臟造成任何損害。
- 小鼠、人類和其他靈長類動物都有自己的 LCA 解毒途徑
- LCA分子的毒性特徵在不同物種之間有所不同，因此後續研究需要謹慎。
中國藥品管理部門並未將這種酸列為合法的人體用化合物，儘管牛黃中含有這種酸。牛黃是一種乾燥的牛膽結石，可用作中藥。這種酸也可在實驗室中合成。
人們一直在尋找長壽的靈丹妙藥！LCA 是一種可能，因為它代表了限制熱量攝入的人血液中的一個分子，可以啟用 AMPK，進而進一步誘導血液中的代謝物變化。