編輯 | 蘿蔔皮
近年來，深度學習模型在蛋白質-配體對接和親和力預測中的應用引起了越來越多的關注，而這兩者都對基於結構的藥物設計至關重要。
然而，許多此類模型忽略了複合物中配體和蛋白質原子之間相互作用的複雜建模，從而限制了它們的泛化和可解釋性。
在最新的研究中，騰訊 AI Lab 的研究人員提出了 Interformer，這是一個基於 Graph-Transformer 架構的統一模型。
該模型旨在利用互動感知混合密度網路捕獲非共價相互作用。該團隊引入了負取樣策略，有助於有效校正相互作用分佈以進行親和力預測。
這種方法可以透過準確模擬特定的蛋白質-配體相互作用來提高效能，且具備通用性。
該研究以「Interformer: an interaction-aware model for protein-ligand docking and affinity prediction」為題，於 2024 年 11 月 25 日釋出在《Nature Communications》。
在錯綜複雜的藥物研發過程中，蛋白質-配體對接和親和力預測任務多年來一直是藥物發現過程中的重要組成部分。
蛋白質-配體對接是藥物分子結構最佳化的關鍵任務，目的是預測配體（小分子）與蛋白質受體或酶結合時的位置和方向。
親和力預測任務利用準確的結合姿勢（蛋白質-配體結合複合物構象），提供配體與其目標蛋白質之間結合強度的計算估計，從而有助於篩選具有潛在親和力的配體。
近年來，人們對使用深度學習 (DL) 方法進行分子建模的興趣激增。比如科學家將對接視為生成建模問題，引入了 DiffDock，這是一種基於圖神經網路 (GNN) 的模型，已在結合姿勢生成方面建立了基準。
然而，現有的深度學習模型往往忽視了蛋白質和配體原子之間非共價相互作用的建模，而這對於可解釋性和泛化至關重要。
如圖 1 左圖所示，DiffDock 產生的對接構象與晶體結構非常相似，但無法捕捉非共價相互作用。此外，雖然傳統的親和力預測方法在晶體結構方面表現出色，但在處理不太精確的結合姿勢時，其效能會急劇下降，這對實際應用構成了挑戰。
圖 1：對接姿勢中的非共價相互作用與現有和擬議方法的比較。（來源：論文）
新方法：Interformer
在最新的研究中，騰訊 AI Lab 的研究人員提出了 Interformer，這是一種計算 AI 模型，旨在緩解蛋白質-配體對接中的相互作用感知問題，並在實際應用中採用建設性學習進行親和力預測。
首先，研究人員提出了一種相互作用感知混合密度網路 (MDN) 來模擬非共價相互作用，明確關注蛋白質-配體晶體結構中存在的氫鍵和疏水相互作用。如圖 1 右圖所示，Interformer 可以準確地產生結合姿勢中的特定相互作用。
其次，團隊提出了一個偽 Huber 損失函式，利用對比學習的能力來指導模型區分有利和不利的結合姿勢。
第三，該模型基於 Graph-Transformer 框架，該框架在各種圖表示學習任務中都表現出比基於 GNN 的模型更優的效能。
Interformer 的另一個優點是透過檢查 MDN 的融合係數來解釋蛋白質-配體相互作用的內部機制。
具體來說
Interformer 模型的架構靈感來自 Graph-Transformer，最初是為圖表示學習任務而提出的。
圖 2：Interformer 架構概述。（來源：論文）
在第一階段，該模型從晶體結構中獲取單個初始配體 3D 構象和蛋白質結合位點作為輸入。圖形在各種方法中被廣泛用於說明配體和蛋白質，如圖 2a 所示，其中節點代表原子，邊表示兩個原子之間的接近度。
研究人員使用藥效團原子型別作為節點特徵，並使用兩個原子之間的歐幾里得距離作為邊緣特徵。這些藥效團原子型別提供了必要的化學資訊，從而使模型能夠更好地理解特定的相互作用，例如氫鍵或疏水相互作用。
在第二階段，對接流程如圖 2b 所示，透過 Intra-Blocks 處理來自蛋白質和配體的節點特徵和邊緣特徵。
Intra-Blocks 旨在透過捕獲同一分子內的內部相互作用來更新每個原子的節點特徵。這些更新後的節點特徵隨後輸入到 Inter-Blocks，捕捉蛋白質和配體原子對之間的相互作用，進一步更新節點和邊緣特徵。
接著，透過互動感知的 MDN 預測每個蛋白質-配體原子對的四個高斯函式引數，並結合形成混合密度函式（MDF），用於估計蛋白質和配體原子之間最可能的距離。MDF 模型能夠精確反映特定的相互作用，如氫鍵和疏水作用，從而生成更加符合自然晶體結構的對接姿勢。
最後，所有蛋白質-配體對的 MDF 聚合後，透過蒙特卡洛取樣方法生成前 k 個候選配體構象。
在第三階段，姿勢得分和親和力預測管道如圖 2c 所示。生成的對接姿勢中蛋白質和配體原子之間的距離和特定相互作用更新了新的邊緣特徵。
然後透過塊內和塊間處理節點和邊緣特徵以建立隱式互動。虛擬節點透過自注意力機制收集有關繫結姿勢的所有資訊。
最後，虛擬節點的繫結嵌入被輸入到親和力和姿勢層，以預測相應對接姿勢的繫結親和力值和置信姿勢得分。
透過納入不良姿勢，對比性偽 Huber 損失函式可用於指導模型辨別姿勢是好還是壞。訓練目標可確保模型為不良姿勢預測較低的值，為良好姿勢預測較高的值。良好姿勢與不良姿勢之間的主要區別在於它們的相互作用。
此策略可幫助模型學習關鍵相互作用，而不是人工特徵。研究人員將此特性稱為 pose-sensitive，在現實世界的藥物開發專案中表現出色。
效能評估
當使用兩個廣泛使用的基準對蛋白質-配體對接進行評估時，Interformer 在 Posebusters 基準上實現了 84.09% 的準確率，在 PDBbind 時間分割基準上實現了 63.9% 的準確率，且均方根偏差 (RMSD) 小於 2 Å，從而實現了 top-1 預測效能。
圖 3：對蛋白質-配體對接任務的評估。（來源：論文）
這一改進歸功於該模型增強了捕捉配體和蛋白質之間非共價相互作用的能力，這對於產生不太模糊的構象至關重要，對於下游任務的成功執行至關重要。
此外，即使繫結姿勢不太準確，該模型也能預測合理的親和力值。團隊內部真實世界基準的評估表明，該模型的效能與其他模型相當，證實了其姿勢敏感和強大的泛化能力。
在應用於真實的內部藥物管道時，研究人員成功鑑定出兩個小分子，在各自的專案中，每個小分子的親和力 IC50 值分別為 0.7 nM 和 16 nM，從而證明了其在推進治療發展方面的實用價值。
這種方法使 Interformer 能夠透過關注蛋白質和配體原子對之間的特定相互作用來區分不太準確和更有利的對接姿勢。這種強大的功能使該模型能夠增強在現實場景中預測的通用性。
在親和力預測領域，Interformer 在四個內部真實世界親和力基準上表現出持續的進步。Interformer 在兩個內部藥物開發流程中的進一步應用已成功在納摩爾水平上識別出兩種高效分子。
該研究展示了 Interformer 對計算生物學和加速藥物設計過程的巨大潛力。
未來，研究人員的目標是將 Interformer 的應用擴充套件到更廣泛的現實世界生物挑戰中，並增強其對各種分子相互作用型別的效能，包括蛋白質-蛋白質和蛋白質-核酸相互作用。